2023帕金森病精准诊疗的现状和展望.docx

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1、2023帕金森病精准诊疗的现状和展望帕金森病(Parkinson,sdisease)是第二常见的神经系统退行性疾病,在我国65岁以上老年人中的患病率为1.7%2030年患病人数可达500万。其临床特征包括以运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍为主的运动症状，和嗅觉减退、自主神经功能障碍、睡眠障碍、抑郁和认知障碍等非运动症状。随着帕金森病患者年龄的增长与疾病的进展，其运动症状与非运动症状会逐渐加重，可致患者残疾，给患者和社会带来极大的负担。目前，帕金森病的诊断主要基于患者的临床信息；治疗方法包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理干预、照料护理等，以药物治疗为主要手段，尚无治愈方法。精准医疗

2、是一种以个体化医疗为基础，通过基因组学、蛋白质组学、多模态影像融合等技术，对疾病进行生物标志物的分析与应用，从而实现对疾病和特定患者精准治疗的医疗模式。自国内外精准医疗计划被提出，精准治疗在神经退行性疾病领域也得到大力发展。文中将从帕金森病的精准诊断和精准治疗两方面，介绍近年来精准医学在帕金森病中的发展现况，并对未来研究方向进行展望。一、帕金森病的精准诊断(-)帕金森病的临床分型明确疾病亚型是精准诊疗实施的重要途径，认识到帕金森病多种多样的表现形式，有助于临床医生对帕金森病患者提供更好的诊疗意见。目前，帕金森病的分型仍主要依据患者临床资料。根据帕金森病患者的发病时间，可以分为早发型（45岁）和

3、晚发型（60岁），发病年龄21岁为青少年型。早发型患者以僵直和步态迟缓起病更为常见，从起病至出现不可逆症状的时间更长，更易出现异动症和其他运动并发症。以主要运动症状为依据,可将帕金森病患者分为震颤为主型（tremor-dominant,TD1姿势不稳/步态障碍型（postura1instabi1ityorgaitdysfunction,PIGD）和中间型。PIGD-帕金森病患者疾病进展更快、预后更差，对左旋多巴反应较差，更易合并痴呆、抑郁等非运动症状。结合运动和非运动症状，有学者提出新的帕金森病亚型分类，即轻度运动症状为主型、中间型和弥漫恶性亚型。以轻度运动症状为主的患者是帕金森病最常见的类型

4、，患者起病年龄较小、运动症状较轻，对多巴胺能药物反应良好，疾病进展缓慢；中间至弥漫恶性帕金森病患者药物疗效减弱、疾病进展加快。这一亚型分类，仍需在临床实践中得到进一步的运用与验证。有研究采用不同示踪剂，对帕金森病患者不同部位多种神经元进行标记，将帕金森病患者分为大脑优先型和躯体优先型，并提出快速眼球运动睡眠行为障碍（rapideyemovements1eepbehaviordisorderzRBD）是躯体优先型帕金森病的前驱表现。此研究正在长期随访中，其结果将为非运动症状分型提供重要指导意义，也为后续疾病修饰治疗提供重要依据。此外，对帕金森病分型的研究大多为横断面研究，以运动症状分型和数据驱动

5、的聚类分析为主，各研究质量差异大，普遍适用性较差。结合多组学技术发现的多维度生物标志物，如基因组学等，与纵向临床特征进行有机结合，方能取得帕金森病精准分型。(二)基因组学在帕金森病精准诊断中的应用随着基因测序技术的不断进步，基于帕金森病患者遗传信息的诊断与分型也得到大力发展。遗传变异可占帕金森病发病风险的22%,出现在家族性帕金森病患者中的罕见基因变异也可能出现在散发性帕金森病患者中。目前，超过20个基因被认为是帕金森病的致病基因，遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传,其中大多数基因变异具有高度外显率，通常会导致发病年龄早或出现非典型症状。此外，通过全基因组关联分析(

6、genomewideassociationstudyzGWAS)发现100余个与帕金森病发生风险相关的变异位点，其中rs246814(synapticvesic1eg1ycoprotein2C,SV2C)和rs9638616(Wi11iams-Beurensyndromechromosomeregion17,WBSCR17)为亚洲人群中新发现的变异位点9,10。不同致病基因参与帕金森病的病理生理机制不同，包括-突触核蛋白(-synuc1ein,a-syn)的错误折叠与聚集、囊泡运输中断、线粒体功能障碍、神经炎症和氧化应激等，其对应的帕金森病患者临床表型也不相同。如，a-突触核蛋白(a-synu

7、c1ein,SNCA)基因编码a-syn,其致病类型包括点突变和拷贝数变异，SNCA启动子区Rep1多态性与散发性帕金森病的发生风险增加相关。富亮氨酸重复激酶2(IeUCinerichrepeatkinase2,1RRK2)基因变异是欧美帕金森病患者中最常见的单基因变异类型，参与囊泡运输机制，患者发病年龄较晚，多表现为PIGD类型oE3泛素化连接酶(parkinRBRE3ubiquitinprotein1igase,PRKNXPTEN诱导假定激酶1(PTEN-inducedputativekinase1,PINK1)和帕金森病相关去糖化酶(parkinsonismassociateddeg1y

8、case,DJ-1)基因变异参与线粒体功能障碍机制，也是早发型帕金森病重要的病理生理机制，该类患者左旋多巴治疗反应良好，病程进展缓慢。在一项针对中国早发型帕金森病(ear1y-onsetParkinson,sdisease1EOPD)患者的研究中，11.6%的EOPD患者携带致病或可能致病的变异位点，其中PRKN基因变异最常见。携带致病基因不仅使帕金森病患者的运动表型不同，也对非运动症状产生不同影响，携带葡萄糖脑苔酯酶(g1ucoserebrosidase,GBA)基因变异的患者出现RBD的风险更高，尚未发现GBA、1RRK2、PRKN基因变异与日间过度嗜睡和不宁腿综合征相关;SNCA基因变异

9、或三倍体、载脂蛋白E4(apo1ipoproteinE4,AP0E4)等位基因、GBA基因致病变异被认为是帕金森病患者认知障碍的危险因素frs182987047(regu1atingsynapticmembraneexocytosis2,RIMS2Xrs138073281(transmembraneprotein108zTMEM108)和rs8050111(WWdomaincontainingOxidoreductase,WWOX)变异位点可能与帕金森病患者出现痴呆相关。尽管基因组学在帕金森病的诊断过程中发挥了重要作用，但其背后的病理生理机制仍未阐明，考虑到遗传多样性，仅凭基因型并不能对帕金森

10、病患者进行临床分型。因此，作为精准医疗的重要手段，基因组学的相关研究仍需不断进行，尤其是针对不同人种的研究。我国学者虽然做了一些工作，鉴于我国的病例资源丰富，仍需加大投入力度做更多研究。()帕金森病的生物标志物研究帕金森病精准诊断需要对生物标志物进行进一步开发与修订。帕金森病主要的病理特征包括黑质纹状体通路多巴胺能神经元和其他含色素的神经元大量变性坏死，以及残存的多巴胺能神经元胞质内路易小体的形成。基于病理的生物标志物研究，极大地促进了帕金森病的早期识别与诊断。如使用正电子发射体层摄影(positronemissiontomography,PET)和单光子发射计算机体层摄影(sing1e-ph

11、otonemissioncomputedtomography,SPECT)检测多巴胺神经元突触前膜上的多巴胺转运体，有助于帕金森病的早期诊断和鉴别诊断。最近的研究发现,使用新T弋tau蛋白显像示踪剂(18F-f1orzoIotaU)能有效获取帕金森叠加综合征患者脑中tau蛋白分布，有助于与帕金森病鉴别；并发现伴痴呆的帕金森病患者较健康对照和认知正常的帕金森病患者对该示踪剂摄取量高。神经黑色素敏感的磁共振成像(neurome1anin-sensitivemagneticresonanceimaging,NM-MRI)可以识别黑质纹状体的神经元变性。一项随访研究结果显示，黑质神经黑色素的体积变化与

12、运动症状的严重程度相关，即在帕金森病临床确诊前患者已有黑色素丢失。结合NM-MRI与PET检查发现，帕金森病患者黑质纹状体多巴胺能系统功能障石导与黑质致密部细胞丢失和黑质铁含量增加有关。新型示踪剂和分子影像技术的应用有助于帕金森病早期诊断和鉴别诊断，但对于不同亚型的分类和鉴别仍需大样本和前瞻性纵向队列研究的数据进行运算分析而产生。近年来采用功能核磁共振的方法对前瞻性纵向队列数据进行分析，预测不同临床亚型的功能核磁共振标志物的研究也日益增多，但是单一影像标志物都不足以进行精准分型,因此多模态影像学标志物的联合运用必将为帕金森病精准分型提供重要帮助。此外，体液生物标志物也在帕金森病的精准诊断和预后

13、判断中发挥着作用。如，特发性RBD患者脑脊液中过多的-syn提示后续发展为帕金森病的风险增高；血清中神经元来源的-syn联合簇集蛋白含量表现出较好的帕金森病预测与鉴别作用；利用实时震荡诱导转化技术(rea1-timequaking-inducedconversion,RT-QU1C)检测唾液中病理性-syn的接种活性，显示出可用于帕金森病和多系统萎缩(mu1tip1esystematrophy,MSA)的鉴别潜力，然而仍需尸检证实完善确证性研究。尽管该研究中帕金森病和MSA患者组间差异有统计学意义，但是针对单一患者之间重叠性这一难题仍需找到解决办法。外周组织活组织检查、肠道菌群、脑电、可穿戴设

14、备等标志物的相关研究也在不断进行，也为帕金森病辅助诊断、治疗和预后提供帮助，但限于篇幅原因，这里不再详述。二、帕金森病的精准治疗(-)基于帕金森病临床特征的个体化药物治疗2023年发表的中国帕金森病治疗指南(第四版)提出帕金森病患者的药物治疗应强调个体化特点，要综合考虑患者的疾病特点和疾病严重度、发病年龄、有无认知障碍等因素，合理选择药物。EOPD患者易出现运动并发症，治疗时应注意预防运动并发症的发生，可选择非麦角类多巴胺受体激动剂(dopaminereceptoragonists,DAs)或B型单胺氧化酶抑制剂(monoamineoxidasetypeBinhibitor,MAo-BI)作为

15、起始治疗药物。若患者的运动症状需显著控制，也可以左旋多巴起始，但应注意剂量以防止过早产生运动并发症。晚发型帕金森病或伴有认知功能减退的EOPD患者则可首选复方左旋多巴制剂，尽快改善运动症状,而不引起其他风险。年龄小于60岁且不伴认知障碍，经济状况不佳的TD-帕金森病患者可首选抗胆碱能药。随着疾病的进展，帕金森病患者可能会出现症状波动(包括剂末现象、开期延迟、无开期和开-关现象)和异动症(剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍)等运动并发症，严重影响患者的生活质量。正确识别运动并发症的类型，是个体化治疗的关键。如患者的剂峰异动未能正确识别，未做出减少单次左旋多巴剂量的决策，而是进一步添加多巴胺能药物

16、，患者的异动症状则会进一步恶化。当然在治疗的过程中需要注意识别患者发生运动并发症的风险因素，尽量优化治疗方案，推迟运动并发症的产生。(二)基因组学在帕金森病精准治疗中的应用基因组学在帕金森病药物治疗中的研究多集中于多巴胺能药物的反应与代谢。多巴胺受体基因多态性与多巴胺能药物疗效密切相关。在一项大型队列研究中,携带多巴胺受体D2(dopaminereceptorD2,DRD2)基因的变异位点(rs2283265和rs1078680)与雷沙吉兰用药后的症状改善显著相关；携带多巴胺受体D3(dopaminereceptorD3,DRD3)基因变异位点(rs6280)的帕金森病患者需要更高剂量的普拉克索才能达到疗效。这可以解释临床上为什么有些患者使用雷沙吉兰疗效不佳，有些患者使用高剂量普拉克索才能起效。研究发现多巴胺受体基因的多态性可预测帕金森病患者冲动控制障碍的发生，如果能对有较高冲动控制障碍发生风险的帕金森病患者进行筛查再给予药物则可避免其发生，减少危害。前文已述，不同基因变异类型帕金森病患者具有不同临