2023肝素诱导血小板减少(HIT)的诊断和处理.docx

《2023肝素诱导血小板减少(HIT)的诊断和处理.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023肝素诱导血小板减少(HIT)的诊断和处理.docx（10页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023肝素诱导血小板减少（Hrr）的诊断和处理肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种严重的免疫介导疾病，其中肝素促进血栓形成。大约10%的H1T患者在医院死亡。Hn的发病率因所用肝素的类型和患者群体而异。在最近对美国全国住院患者样本的分析中体外循环（CPB）心脏手术后患者的HIT发病率为0.63%,与前瞻性试验中报告的发病率一致。相比之下，在这项大规模的回顾性人群研究中，创伤或损伤后HIT的发病率仅为0.02%至0.09%,但在前瞻性试验中为1%至4%o这可能表明，尽管HIT经过了20多年的深入研究和讨论，但通常仍未得到良好的诊断。在本综述中，我们旨在提供有关H1T机制、诊断挑战和治疗的最新

2、信息。这一信息应该有助于解决四个重要问题：（1）何时考虑HIT的诊断，（2）何时进行实验室测试，（3）何时将肝素改为替代抗凝剂，以及（4）何时要求进行功能性H1T确认试验。HIT血栓形成机制的新见解HIT是由针对肝素和血小板因子4（PF4）的超大型复合物的免疫球蛋白G抗体的形成引起的。PF4是一种由70个氨基酸组成的大小为7.8kd的高度碱性蛋白质，储存在血小板的噂页粒中，随着血小板活化而释放。在PF4和肝素之间形成如此大的复合物需要与电荷中和相关的化学计量比，而具有显著电荷不平衡的比率则会导致其破坏。普通肝素（以下简称肝素）的大分子量片段比低分子量肝素具有更高的免疫原性，因为至少需要12个糖

3、化物才能形成超大型复合物。对于肝素,最可能导致HIT的浓度范围为0.11U/m1这些浓度类似于预防性和治疗性抗凝期间达到的血浆水平。免疫球蛋白G抗体与PF4-肝素复合物的结合导致免疫复合物的形成，其靶向免疫球蛋白G与血小板上的FcYRIIa受体结合（图1）。血小板数量的减少是由于血小板的活化和消耗，尽管与其他免疫性血小板减少反应相比，血小板很少降至20x109以下，但HIT免疫复合物与单核细胞和中性粒细胞FcYRIIa受体的结合会导致活化，随着凝血酶生成的进一步加速（图1）o除了这种免疫球蛋白G介导的细胞激活外，多种血栓前途径被激活，这可能会进一步促进静脉（约30%）和动脉（70%）部位的血栓

4、形成。HIT的独特时机HIT抗体通常在肝素治疗开始后414天出现，随后血小板计数下降通常发生在血清转化后24天。血小板减少症或血小板计数比基线下降30%以上，在肝素治疗开始后510天内发生，是HIT的最典型特征。一种特殊情况是大手术，特别是心脏手术，手术后血小板减少立即出现，但通常在2至6天后消退。在这种情况下，血小板减少症的复发或术后5-10天血小板计数显著下降可高度预测HIToHIT免疫球蛋白G抗体是短暂的，通常在下降前持续40至100天。在再次暴露于肝素后，再次需要4到10天，直到观察到新的抗体形成。美国血液学会（Washington,D.C.）指南描述了HIT的四个阶段，这取决于在不同

5、人群中观察到的血小板计数值和抗体状态分析，如表1所示，该分类对H1T患者的术中管理具有重要意义，因为它定义了可以安全给予肝素的情况以及指南中建议使用替代抗凝治疗策略的条件。表1.肝素诱导的血小板减少症的阶段和美国血液学家协会对围手术期/围末期抗凝策略的建议阶段血小板计数功能分析（显示肝素诱导的血小板减少-诱导的血小板活化）免疫分析（测量肝素诱导的血小板减少抗体负荷）抗凝策略急性肝素诱导的血小板减少症亚急性肝素诱导减少+A比伐卢定A肝素+围手术期血浆置换的血小板减少症A正常+术或抗血小板药物亚急性肝素诱导的血小板减少症B正常-+肝素肝素慢性肝素诱导的正常血小板减少症肝素诱导的血小板减少症急性期的

6、特征是血小板计数突然下降，并在功能试验中检测到血小板活化抗体。停止肝素并开始替代性抗凝治疗后，血小板计数在几天内恢复。然而，抗体负担仍然很高，因此功能性试验仍为阳性（亚急性肝素诱导的血小板减少症A）。随着时间的推移，抗体负担减少，因此功能性检测结果为阴性，但更敏感的免疫检测结果仍为阳性（亚急性肝素诱导的血小板减少症B）o通常，在40到100天后，抗体水平降低，因此,免疫测定结果为阳性（远程肝素诱导的血小板减少症）。人们认为，一旦抗体减少，短期使用肝素是安全的，因为抗体可能对肝素的使用产生反应需要几天的时间。HIT的诊断HIT的诊断基于临床评估和实验室检测。首先使用临床评分系统计算HIT的预测概

7、率。然后进行免疫测定以排除H1T或确认抗体的存在。最终诊断通常基于功能性HIT检测，该检测显示HIT诱导的血小板活化。预测概率：临床评分系统HIT反应的两个主要特征模式构成了所有评分系统的基础，即时间和血小板计数减少。血小板计数在开始使用肝素后5至10天内下降（如果在过去100天内接触肝素，则为1天或更少）。血小板计数下降的特点是变化超过30%和/或超过201OV14Ts评分是使用最广泛的HIT评分（表2）表2.4Ts评分系统4Ts类别2分1分。分血小板减少/血小板计最低点2075最低点10-199/130-最低点1093数减少0%50%0%血小板计数下降的时间明确发病第5-10天；如果之前在

8、3O天内接触过肝素，则为1天；与第5-10天的下降一致，但不清楚；第10天或之后发病；减少如果在过去30-1OO天内之前接触过肝素,则为1天4d无近期接触血栓或其他后遗症证实新血栓形成；皮肤坏死；静脉注射肝素后的急性全身反应进行性血栓形成；非坏死性皮肤损伤；疑似血栓形成（未证实）无血小板减少症的其他原骨骼明显可能的明确的因00按总分计分：6-8分，高概率;得分4到5分,中等概率;得分1比3,低概率。除了上述特征外，在使用4Ts评分时，还应考虑任何新的血栓形成和血小板减少的其他原因。在4Ts评分中，低测试结果的阳性预测值高（0.99）,因此基本上排除了HIT,而高测试结果的阳性预测值仅为0.64

9、,因此需要通过实验室测试进行确认。如输血相关或其他罕见的免疫反应、脓毒症、休克（有或没有机械循环支持）以及弥散性血管内凝血。此外，肝素可直接激活血小板，导致血小板计数减少。然而，在这种情况下，下降幅度大多是中等的(小于IOOX1O9/1)。心脏手术和其他类型的大手术后，可能经常发生稀释变化。止匕外，在这种情况下常规使用的药物，如头泡菌素和其他抗生素或胺碘酮，可能会导致药物诱导的免疫性血小板减少症，这种情况通常与HIT的发病相一致。虽然免疫性血小板减少症的典型血小板最低点低于HIT(小于209/1),但严重创伤后的危重病人很可能会在达到极低的最低点之前输注血小板浓缩物。因此，第四个T血小板减少症

10、的另一个原因常常混淆诊断。HIT专家概率评分比4Ts评分更复杂，尤其是在过去96小时内选择不同原因的血小板减少症，如弥散性血管内凝血、暂时性机械支持和CPB手术。在重症监护环境中，一组报告称，与4Ts评分相比，H1T专家概率评分提供了有利的结果。在受试者操作特征分析中,与4Ts评分相比，HIT中专家概率评分受试者操作特征曲线(AUC)下的区域显著更高(0.86vs0.79;P=O.03)o在受训者评分者中，HIT专家概率评分明显优于4Ts评分(AUC0.80vs0.73;P=0.03)在一项针对心脏手术患者的单中心研究中，两项评分都显示出几乎可比的结果和公平的准确性，HIT专家概率评分的AUC

11、为0.77,4Ts评分为0.80。然而，受试系统之间的特异性(49%vs71%)和敏感性(94%vs69%)差异很大。最近开发了计算机化风险评分和“法国HemostaseetThromboseHIT评分”，但需要进一步验证。实验室检测HIT筛查试验：直接检测HIT抗体HIT抗体可以使用免疫球蛋白G特异性免疫分析直接测定。经典测试系统是酶联免疫吸附试验（E1ISA）,通常分批进行，而不是每天进行，因此不适合用作按需测定。已经开发了更方便用户的快速免疫分析测试系统，例如多特异性（免疫球蛋白A、免疫球蛋白M和免疫球蛋白G抗体测量）颗粒凝胶免疫分析和化学发光免疫分析，其形式为多特异性或免疫球蛋白G特异

12、性分析。这些检测系统可在1小时内提供结果，尤其是免疫球蛋白G特异性快速免疫分析，可被视为当代H1T诊断的一场革命。然而，诊断准确性取决于分析的阈值。免疫球蛋白G特异性E1ISA的灵敏度为99.6%,低阈值光密度为0.7或更低。然而，只有中间阈值（光密度为08到1.4）才能实现高特异性（大于90%）。免疫球蛋白G-特异性化学发光免疫分析仅在1.0U/m1的低阈值下实现高灵敏度（大于95%）和高特异性（大于90）,而多特异性化学发光免疫分析仅在大于3.85Um1的高阈值下记录这些优异结果。免疫分析的预测概率和结果低至中等的预测概率和免疫球蛋白G特异性或非特异性免疫测定的阴性结果可排除HIT。一种新

13、策略是将4T评分的预测概率与免疫分析测试结果强度的分层解释结合起来。使用这两个值，计算HIT的测试后概率。然而，此类贝叶斯算法非常复杂，目前尚未在临床常规中实施。公认的标准：功能性洗濠血小板检测H1T诊断的公认标准是功能性洗涤血小板检测（5-羟色胺释放试验和肝素诱导的血小板凝集试验），该试验在肝素、患者血清和供体血小板的明确集中存在的情况下评估血小板激活。测试系统没有市售，因此必须使用内部检测。这些通常需要对血小板进行预分析洗涤，这可能导致活化和/或缺乏敏感性。供者血小板对免疫激活的反应因个体而异，血小板FcYRIIa受体的多态性可能起着关键作用。通常，在进行这些分析时，仅使用经验证为HIT敏

14、感的供体血小板。分析的复杂性能特征可以解释不同机构之间观察到的结果差异。最近5-羟色胺释放试验阴性HIT一词被确立。它描述了患者有HIT时的病情，但最终检测结果为阴性。所提出的机制是在苛刻的预分析过程中PF4的损失，特别是在血小板洗涤期间。通过向反应混合物中添加外源性PF4来改变测定结果,可提高灵敏度。在这方面，术语血清素释放试验阴性H1T表明，即使是实验室诊断的公认标准，也必须仔细评估。使用血小板凝集法或通过流式细胞术测量HIT抗体诱导的血小板活化的技术的进一步功能性HIT分析已经开发出来，但尚未得到广泛应用或验证。免疫分析和功能分析结果的相关性免疫分析中的高度阳性结果（尤其是免疫球蛋白G-

15、特异性分析）与功能分析中的阳性反应密切相关。然而，免疫分析中的此类阈值差异很大。例如，对于化学发光免疫分析，已经提出了3Um1或更大至10Um1或更大的值（正常值，小于1m1）,对于E1ISA,光密度为1.4-2或更大（正常值为0.3至0.5）。然而，机构内部”功能确认试验的变异性，而非市售E1ISA或快速免疫试验的结果，可以被认为是显著的。评估H1T风险：仍然是一项重要任务尽管存在用于评估HIT风险的算法，但问题仍然存在，特别是在围手术期。在对HIT专家概率和4Ts分数的专家小组评估中概述了这一难度。三位HIT专家根据详细的临床信息评估了患者是否发生HIT。这包括30天的随访和通过非特异性E1ISA试验和5-羟色胺释放试验进行的H1T实验室试验。在所有三位专家中，关于患者是否明确患有H1T的完全共识仅在43%的患者中达成（83例中的36例）。在最终评估为经历过HIT的相应患者中,14例血清素释放测定结果为阴性，10例HIT抗体负荷高，9例有血栓形成。这些发现表明，5-羟色胺释放试验具有局限性，包括样本发送的时间，并且HIT相关血栓形成是一种多因素疾病，其中其他因素可能对血栓前反应很重要。H1T患者的治疗及围手术期处理在美国和欧洲，直接凝血酶抑制剂（DTI）阿加曲班已被批准用于预防和治疗HIToDTI比伐卢定通常在心血管手