性激素参与痛风发病机制的研究进展.docx

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1、I摘整与i礴部闹fi苑螺2023-07-2704:51田梦昕赵义新医学订阅2023年7期收藏关键词：般激索发病机制性激素田梦昕？赵义【摘要】痛风在男性和绝经后女性中的发病率升高提示痛风与性别密切相关，且受体内性激素的影响。然而，性激素是如何参与痛风发病的，二者真正的关系如何目前并不十分清楚。该文结合近年来痛风研究的相关进展，对性激素在痛风发病中的作用机制进行综述。【关键词】痛风；性激素；雌激素；雄激素；发病机制Advancesinthestudyofthero1eofsexhormonesinthepathogenesisofgoutTianMengxin,ZhaoYi.Departmento

2、fRheumato1ogyandImmuno1ogy,XuanwuHospita1,Capita1Medica1University,Beijing100053,ChinaCorrespondingauthor,ZhaoYi,E-mai1：zy85070xwhosp.orgAbstractTheincreasedincidenceofgoutinmenandpostmenopausa1womensuggeststhatgoutisc1ose1yassociatedwithsexandaffectedbysexhormones.However,howsexhormonesareinvo1vedi

3、ntheonsetofgoutandtheexactre1ationshipbetweenthesetwoarepoor1yunderstood.Inthisartic1e,recentadvancesinthestudyofgoutweresummarized,andthemechanismunder1yingthero1eofsexhormonesinthepathogenesisofgoutwasreviewed.KeywordsGout；Sexhormone；Estrogen；Androgen；Pathogenesis流行病学研究显示，痛风的总体发病率和患病率呈增长趋势：2017年全球

4、年龄标准化患病率和发病率分别相比1990年增加了7.2%,其中我国19902019年间痛风患病人数增长了175.6%,发病人数增加了157.31%1-2。痛风发病存在明显的性别差异，蓑国捕风患者中男女比例约为3:1,提示男性发病率高于女性3。有研究表明，95%的痛风患者为男性，发病率随年龄增长而增加，女性痛风大多发生于绝经后，绝经后女性与男性的发病率相近4.虽然普遍认为高尿酸血症是痛风发病的若磁，但其具体发病机制尚未完全阐明。流行病学显示，痛风的发病与性别和年龄因素密切相关10痛风患者外周血血清中雌二醇、*用水平下降，但雌二醇与率闲的比值升高，且雌二醉、军酮与痛风患者体内的炎性指标密切相关，提

5、示性激素在痛风的发病中可能起重要作用5。本文结合近年来痛风研究的最新进展，对性激素在痛风发病中的作用机制进行综述。一、痛风发病的炎症机制痛风主要由巨噬细胞和中性粒细胞介导、单钠尿酸盐晶体(MSU)驱动的炎症反应。痛风发病机制目前并不完全清楚，其中I11B是炎症的关键介质之一6.痛风发病的炎症机制可能包括以下几方面：沉枳在组织中的MSU被炎症细胞如巨噬细胞.中性粒细胞吞噬，触发炎症反应，产生活化的I1TB等炎症因子。炎症因子促进NOD样受体家族3炎症小体的组装和激活，导致IKB的磷酸化和降解，进而激活核因子-KB(NF-B)途径，并诱导TOI1样受体的表达，促进巨噬细胞聚集并产生促炎因子。MSU

6、作用于细胞膜，促进线粒体活性氧类的产生和释放，进一步促迸炎症介质如I1C的簪放。I1TB可促进机体诱导型一氧化氮合畴mRNA及其蛋白质的表达，产生iNOS和一氧化(NO),NO可诱导软骨细胞凋亡，促进软骨细胞炎症反应，从而造成软骨损伤和关节炎的发生。上述炎症的产生进一步通过抑制p38丝裂原活化蛋白激晦（MAPK）通路的级联放大反应和p38及其磷峻化的表达，减弱p38MAPK的抗炎能力，加重炎症发生、发展。二、雄激素及其受体在痛风发病中的作用雌激素主要包括雌二爵、雄三鹤和雄胡等，绝经前女性的雌激素主要由卵巢分泌，男性和绝经后女性的雌激素则由性腺外部位产生。雌激素受体（ER）在男性和女性体内均有表

7、达，主要分为经典核受体如ERa、ERB和膜性受体如G蛋白偶联受体30（GPR30）等。JOehemS等（2010年）的研究表明，痛风患者体内的雌激素及ER表达降低，使用雄激素可抑制痛风炎症7。雄激素及ER在痛风炎症中的作用机制主要有以下几个方面。1 .通过调控NF-KB途径参与炎症在炎症状态下，雌激素与ERa结合后可抑制促炎因子，并通过膻止NF-KB的核易位来减弱其转录活性，减轻炎症8o但高水平的雌二醇则可通过与ERB结合，其曳合物移位至细胞核并与p65结合，在NF-KB靶基因启动子区将类固醇激素共激活因子募集到ER-NF-KB复合体，导致活性上调，增强NF-KB活性，从而促进炎症发展。2 .

8、通过调控Ne）途径参与炎症NO会增加组织损伤，损伤的组织一方面会释放大量坏死物质，造成嚓吟产生增加，导致血尿峻升高，进一步增加痛风的发病风险；另一方面组织损伤后也会加速炎症的发生、发展。RiChette等（2007年）研究显示，幼稚软骨细脆不表达iNOS,但是经过I1-IB剌激过的软骨细胞强烈表达iNOS.在炎症过程中，I1-IB会减少软骨细胞中ERa的数量和削弱其功能，使雌激素无法与ERa结合发挥抗炎作用，但雌二醇可通过抑制p65与细胞核DNA的结合，p65的核易位也会降低细胞中iNOSmRNA的转录水平和iNOS蛋白的表达，抑制IFN-Y诱导的iNOS和NO的产生，从而减轻机体组织的损伤，

9、而ER与雌激素结合也可通过NF-KB降低iNOS的表达，但ERa和ERB之间的作用活性有差异，其具体的主导作用还有待研究。3 .通过调控p38MAPK途径参与炎症p38MAPK通路在细胞信号转导过程中被激活后可产生磷酸化p38.通过级联放大反应促进炎症的产生。有研究者给予去势小鼠外源性雌激素补充治疗，其炎症因子水平降低，p38表达水平下降，提示p38与炎症水平有关9另有研究表明，雌激素通过下调p38MAPK通路的表达，减少p38的磷酸化，从而抑制炎症因子的级联放大反应，降低I1-I仇I1-6和TNFy的表达水平，从而发挥抑制炎症的作用910。雌激素对p38MAPK通路的影响也与其结合的ER有关

10、，但具体机制坯需进1步研究阐明。4 .通过调控GPR30参与炎症痛风患者外周血白细胞中ER,GPR30的表达比正常人降低，说明GPR30与痛风发病可能相关7.业已证明，GPR30的活化可以通过下调内皮细胞中TNFP的表达和多种细胞中I18等炎症因子的表达来发挥抗炎作用11。也有相关动物研究显示GPR30的活化能降低T1R4mRNA的水平和T1R4蛋白的表达，进而通过抑制NF-KB的活性，抑制其介导的炎症反应12雌激素优先与GPR30受体结合，通过PI3K-Akt信号通路激活Arg1mRNA的合成，从而通过STAT6Arg1的胞吞作用调节巨噬细胞，加速炎症的消退8,13STAT6可以祓I1Y激活

11、，目前研究表明，STAT6信号通路在单独尿酸盐晶体诱导的炎症及免疫系统中发挥重要作用14.I1YR可通过抑制I1-4/STAT6信号通路抑制炎症15在痛风发作的初期阶段，患者体内炎症水平较高，此时不仅产生高水平的炎症因子也有抗炎因子的受体如I1-4R。当I1YR活化，ERa依赖的STAT6信号通路会上调ERa水平，雌二醇优先与ERa结合，其复合物促进STAT3磷酸化和I1-Io启动子的激活，从而促进抗炎因子I1-IO的产生18由此可见，生理状态下，雌激素及ER通过GRP30的PI3KAkt通路抑制炎症的发生；而在痛风发作时，体内炎症水平增高，雌激素及ER会通过STAT3等途径促进抗炎因子I1-

12、IO的产生，抑制炎症，从而保护机体免受炎症损伤。三、推激素及其受体在痛风发病中的作用雄激素主要包括睾能、双氢睾能、脱氯异雄函、雒埔二甥等。男性旌激素主要由睾丸间质细胞分泌，女性雄激素则由卵泡膜细胞分泌。痛风患者体内雄激素水平及雄激素受体转录水平均低于健康人，辜朗的缺乏与炎症水平升高有关，而长期睾胡治疗可以减轻炎症。雄激素及其受体主要通过以下几种途径参与痛风的发病机制。1 .通过调控A蛋白激密1（A1PK1）途径参与炎症A1PK1是与痛风、心肌梗死和2型糖尿病相关的易感性基因。KUO等（2015年）研究表明，A1PK1与睾丽之间是相互抑制的作用，且其作用取泱于二者平衡。当内源性A1PK1减少时，

13、通过上调细胞内睾酣调节基因来增加睾耨水平，可下调问质细胞和单核细题内A1PK1的表达。而当A1PK1增加时，会降低睾能水平0Ko等（2013年）和Wang等（2011年）的研究均显示，MSU可以促进A1PK1mRNA和蛋白质的表达，A1PK1可能通过与MSU的冰同作用诱导p38磷酸化，进而激活NF-KB途径，导致I1-I仇TNFP和I1-8mRNA的表达升高，加重痛风炎症反应。2 .通过调控NF-KB途径参与炎症Wang等17发现，经睾酮治疗的大鼠体内NF-KBP65的表达和炎症因子水平均低于未给予睾箱的对照组，提示睾丽可能通过抑制NF-KBP65通路抑制炎症反应。另外，雄激素受体可与睾酮结合

14、增强抑制因子IKBa的表达，进而抑制NF-KB通路的激活，使11的释放减少183 .通过调控T1R4途径参与炎症来第及其代谢物双氧*丽可通过抑制T1R4介导的NF-KB和p38MAPK信号通路来抑制促炎因子的释放，包括TNFa11-IB和I1-6等，而睾酮缺乏会促使T1R4遹路激活，睾酮增加会降低T1R4的表达19-20.由于痛风患者体内睾弱水平低于正常人，因而辜弱的缺乏可通过激活T1R4通路，促进炎症因子产生而参与痛风的发病。四、性激素平衡对于痛风发病的影响正常生理水平的雌激素和雄激素对于痛风炎症均有抑制作用，痛风的发病不仅与雌激素、雄激素及其受体水平有关，也与二者比例有关。有研究者发现，对

15、于非正常生理水平的雌二醉/睾能的比例会引起炎症的加重21221。体内雌激素.雄激素维持动态平衡的关系，当其平衡被打破，就会促进炎症的发生。但是，雌激素与雄激素比例在男性和女性的痛风发病中所起的作用有所不同。就女性而言，雌激素在绝经前女性体内起主导作用。Card等（2006年）研究发现，性腺切除术可以减少男性体内的炎症，但不会改变女性体内的炎症水平，而按正常男性雄激素水平给予女性外源性睾酮可以增加其炎症反应，提示女性体内超生理水平的率用起促炎作用，这在一定程度上反映出雌激素与雄激素比例失衡和炎症的关系。另外，Yasui等（2012年）报道，围绝经期女性体内雌激素水平下降，睾醐水平增高，绝经后女性

16、雌激素水平下降，导致体内雌激素与雄激素比例失衡，从而增加痛风炎症发生的风险。痛风炎症也会降低体内雌激素及ER的表达，抑制雄激素的抗炎作用，促进炎症发展。这种女性体内性激素比例失衡可能是绝经后女性痛风发病率大幅升高的原因之一。对于男性而言，有研究者报道男性痛风患者体内雌激素、雄激素水平均低于正常人，但其雄二醇/年胡的比值却高于正常人5雌二曲可诱导炎症反应，补充睾胡则可以降低炎症标志物的表达，说明炎症依赖于二者的比值23o此外，雌二醇/睾朗比值的升高可引起多种炎性标志物的产生，如CRP、I16等24.男性痛风患者成年龄增长，其体内辜洞水平是下降的，另外，痛风炎症也会进一步导致率第减少，进而加重炎症发展。虽然雄激素可以发挥抗炎作用，睾甥也可以鳍化为雄二醇，维持体内激素水平的稳定，但男性体内雌激素不如女