生化分析用校准物、质控物产品技术审评 规范（2017版）.docx

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1、生化分析用校准物、质控物产品技术审评规范（2017版）发布时间：2021年06月04日分享：本规范旨在指导注册申请人对校准物、质控物产品注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本规范是对校准物、质控物产品的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据产品特性确定其中的具体内容是否适用。本规范是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本规范。本规范是在现行法规

2、和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本规范相关内容也将进行适时调整。一、适用范围本规范适用于依据体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）（以下简称办法）管理类别为第二类的校准物和质控物。本规范适用于在生化分析仪上使用，用于检测系统校准的校准物，不适用于生化分析仪电解质模块用校准物。适用于在生化分析仪上使用，用于适配试剂或检测系统质量控制的定值质控物,不适用于正确度质控物。作为独立注册单元申报的校准物和质控物应执行本规范，作为试剂盒组分与试剂合并申报的校准物和质控物可参照执行。依据办法，与第一类体外诊断试剂配合使用的校准物、质

3、控物，按第二类产品进行注册；与第二类、第三类体外诊断试剂配合使用的校准物、质控物单独申请注册时，按与试剂相同的类别进行注册；多项校准物、质控物，按其中的高类别进行注册。二、注册申报资料要求(-)综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合办法和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告(国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)的相关要求。相应描述应至少包含以下内1 .产品预期用途与产品说明书中预期用途一致。2 .产品描述包括产品所采用的技术原理、主要原材料的来源、质量控制及制备方法、主要

4、生产工艺过程及关键控制点、校准物的制备方法及溯源情况、质控物的制备方法及赋值情况。3 .有关生物安全性方面的说明如果校准物或质控物采用各种动物、病原体、人源的组织和体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全，研究者应提供上述原材料有关生物安全性的说明。4 .有关产品主要研究结果的总结和评价5 .参考文献6 .其他包括同类产品在国内外批准上市的情况,相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。（二）主要原材料研究资料校准物、质控物的原料选择、制备、质量标准、赋值过程及试验资料；校准物的溯源性文件，包括具体溯源链、

5、实验方法、数据及统计分析等详细资料。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料包括如下内容：1 .主要生产工艺介绍，可以图表方式表示；2 .反应原理介绍；3 .确定反应所需物质用量的研究资料；4 .确定反应最适条件研究；5其他：如基质效应研究等。（四）分析性能评估资料1.申请人应提交在产品研制阶段的所有性能验证资料，包括具体研究方法、实验数据、统计方法等详细资料。申请人应按以下要求提供性能评估资料：(1)申请人名称;(2 )性能评估方法、要求；(3 )性能评估所使用试剂(包括校准物、质控物)的名称、批号、有效期；(4 )应提供使用的仪器型号、序列号；(5 )性能评估的时间、地点、检验人员；(6)性

6、能评估的具体数据及分析判定；(7 )性能评估审批人签字、审批时间。2.对于校准物，建议着重对以下分析性能进行研究：(1)性状制造商应规定校准物的物理性状及正常使用条件下的外观要求；应明确被测量及其单位，被测量包括校准物特性、含有该特性的基质、预期校准的分析物。在自然光下以正常视力或矫正视力目视检查，应符合制造商规定的要求，含有多项分析物时可通过列表形式表达。(2)装量校准物为液体剂型时，用通用量具测量，装量应不少于标示值。(3)水分含量当校准物为冻干剂型时，规定水分试验方法，水分含量应符合制造商要求。(4)量值溯源应明确分析物的量值溯源。按照GB/T 21415-2008体外诊断医疗器械-生物

7、样品中量的测量-校准物和控制物质赋值的计量学溯源性的规定建立溯源性。当校准物只校准单个系统或校准多个系统且每个系统上赋值结果均不同时,每一个赋值均应具有溯源性。查看溯源性文件，应符合分析物量值溯源的要求。溯源性文件中应有赋值程序、溯源链和不确定度及其评定的要求。赋值程序内容至少包括：校准物浓度的选择、制造商最高计量学等级校准物（制造商校准物和其它商业化的产品校准物在计量学水平上处于同一等级）的选择或制造商选定测量程序的建立、赋值用参考血清（血浆、脑脊液或尿液）组的建立、制造商一级校准物赋值以及常规系统校准赋值 溯源链内容至少包括制造商选定测量程序，制造商一级校准物，制造商常设测量程序，产品校准

8、物，常规测量程序，人体样本测量结果，并且每一步校准都应有不确定度评定；不确定度评定内容应包括赋值、均匀性和稳定性，至少列出不确定主要贡献者，例如，赋值相关不确定度：校准用参考物质、测量程序等。在建立量值溯源时，制造商应考虑以下几方面：a ）选择校准物浓度时，充分考虑临床实际应用，结合参考区间和医学决定水平制定，具有诊断价值的浓度点不宜使用校准浓度外推方法。b ）声称的量值溯源从实际溯源点（参照）开始，不宜进行延伸。例如，人血清中白蛋白量值溯源至国家一级标准物质，一级标准物质溯源至库仑法，校准物的溯源图应以国家一级标准物质作为起点，在溯源性文件中声称人血清中白蛋白量值溯源至国家一级标准物质，不宜

9、声称人血清中白蛋白量值溯源至库仑法。c）在溯源文件中应明确制造商选定测量程序、制造商常设测量程序的具体内容。d）定值方法存在差异、量的类不同时不宜作为溯源终点。例如，ALT测量时无磷酸叱哆醛试剂测量结果不宜声称溯源至IFCC参考测量方法。(5)赋值结果及其不确定度的表示方式应使用规范的表示方式，主要表示方式可选择：赋值结果扩展不确定度；赋值结果，扩展不确定度。查看校准物赋值的相关资料，应符合制造商要求。注1 :用上一级计量学水平参考物质校准的方法进行校准物赋值时，量值传递用校准物量值的末位数一般与赋值结果和不确定度值的末位数保持一致。有效测量结果的末位数一般与不确定度的末位数保持一致。扩展不确

10、定度一般保留一位有效数字，当扩展不确定度首位有效数字为1或2时，一般应保留两位有效数字。例如ALT校准物赋值结果为50.0 U/L ,扩展不确定度为1.5 U/L ,可以表示为(50.01.5 ) U/L 或 50.0 U/L , U = 1.5 U/L ;注2与赋值相对应的不确定度为扩展不确定度U )通常取扩展因子1二2。(6)正确度当校准物分析物有适用于常规方法的有证参考物质(CRM)或其它公认的参考物质时，使用校准物校准后测量有证参考物质(CRM)或其它公认的参考物质,量值传递的正确度应符合lEnl 1 ;当校准物分析物没有适用于常规方法的有证参考物质(CRM)或其它公认的参考物质(或不

11、可获得)时，使用制造商溯源文件声称的参考物质或参考测量程序赋值人体样本代替有证参考物质(CRM)或其它公认的参考物质进行试验，量值传递的正确度应符合lEnllo测量正确度试验用物质3次，计算平均值，并按照公式(1)计算En , En绝对值41则正确度符合要求。+U?efxref(1)式中:XRb一实验室测量结果平均值;f一为正确度评价用测量标准标示值;5址一为测量不确定度;ur一正确度验证用测量标准的不确定度。注1 :参考物质不可获得是指体外诊断参考物质存在特殊性，部分项目的复制过程用时较长，在当前一段时间内无法得到；选择有证参考物质时，考虑参考物质评价常规方法的适用性。注2 :正确度评价时，

12、所选用测量标准的不确定度与校准物不确定度相当。（7 ）均匀性按照下列方法进行均匀性检验，并计算瓶内均匀性的变异系数（CV瓶内）和瓶间均匀性的变异系数（CV瓶间），结果分别应符合制造商声称的要求。本规范中所涉及分析物均为分子溶液，均匀性较好，在均匀性检验取样量的选择时不考虑校准物生产量的影响，随机抽取15个最小包装单元的校准物并随机编号1-15 ,按照下列顺序每个包装单元分别测量3次。测量顺序：L 3、5、7、9、11、13、15、2、4、6、8、10、12、14、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、2、4、6、8、10、12、14、1、3、5、7、9、11、

13、13、15o记录测量结果，并按照公式（2） 公式（11）进行计算F、S、C%内和 C4同：2SS瓶间=Zi（ Xj - x） （ 2 ）ss 总和=j（Xij - 幻2 （3）SS瓶内=SS总和一SS瓶间（4）(5)(6)(7)(8).(9)(10)(11)式中：SS方差；v V自由度；MS，1一均方；FFF检验值；n。一有效测量次数;Sbbb一瓶间标准差；邑一重复性标准差；X测量或计算结果；又一总平均值。当统计结果F值小于等于10时，认为校准物瓶间均匀性较好，可以作为校准物，同时将该不均匀性引起的测量不确定度作为校准物赋值不确定度的来源。并计算所有测试结果的平均值，然后进行CV瓶间和CV瓶内

14、的计算；当统计结果F值大于10时，认为校准物瓶间均匀性较差，不宜作为校准物，同时不再计算CV瓶间和CV瓶内。当统计结果F值41时,以瓶内标准差代替瓶间标准差即sbb=sro注1 :校准物为1个浓度，用于校准的浓度为多个浓度，当按照稀释比例换算后的校准物原液浓度小于等于最高校准浓度时，使用校准物原液进行检验；注2 :校准物为1个浓度，用于校准的浓度为多个浓度，当按照稀释比例换算后的校准物原液浓度大于最高校准浓度时，使用稀释后的最高校准浓度进行检验；注3 :校准物存在2个及2个以上浓度时，每个浓度的校准物均要进行均匀性检验(零浓度校准物除外)，如果仪器设置上限值即高浓度校准物测量结果有可能在仪器上

15、不显示具体浓度值时，可对其作适当稀释后再进行检验。3.对于质控物，建议着重对以下分析性能进行研究:(1)性状正常视力目测检查，应符合制造商声称的状态及正常外观要求，包括基质、颜色等。(2)装量质控物为液体剂型时，用通用量具测量，净含量应不少于标示值。(3 )可接受区间/值查看可接受区间的确定程序，并在声称的测量系统上测量3次，程序和测量结果都应符合制造商声称的要求。制造商应给出建议的可接受区间/值（或置信区间）及其确定程序，具体应符合下列要求：a ）可接受区间/值宜考虑医学决定水平或测量区间内适宜的浓度点；b ）可接受区间/值应随规定的测量系统（试剂和仪器）一并给出；c ）估计可接受区间/值所进行的实验次数，重复次数及评估的时限；d ）估计可接受区间/值所用的统计方法，包括置信水平；e ）应给出可接受区间/值估计时的