结晶工艺开发中的溶剂选择.docx

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1、结晶工艺开发中的溶剂选择溶剂的选择对API结晶工艺开发至关重要,对产品的纯度、晶型、形貌、工艺的收率、体积效率皆有重大影响。在结晶工艺开发中,需要建立合理的流程,对溶剂进行高效筛选。01溶剂对API产品和工艺的影响在药物开发过程中,结晶工艺贯穿于整个API的分离与合成。其中,结晶工艺开发中溶剂的选择至关重要,它影响产品的化学纯度、固态形式(晶型)、固态属性(颗粒属性)。对化学纯度的影响根据ICH指导原则,溶剂有其“天然属性”,分为三类。当我们选择某种溶剂时,已经确定了它在产品中的最高残留限。Impurities: Guideline for Residual SolventsAPPENDIX

2、1. LIST OF SOLVENTS INCLUDED IN THE GUIDELINESolventAcetic acidAcetoneAcetonitrileAnisoleBenzene1-Butanol2-ButanolButyl acetate/err-Butylmethyl etherTertiary-butyl alcohol1Carbon tetrachlorideOther NamesEthanoic acid2-PropanonePropan-2-oneMethoxybenzeneBenzoln-Butyl alcoholButan-l-ol5ec-Butyl alcoho

3、lButan-2-olAcetic acid butyl ester2-Methoxy-2-methyl-propane/-Butyl alcohol/err-butanolTetrachloromethaneStructureCH3COOHCH3COCH3ClassClass 3Class 3CH3CNClass2-OCH3Class3Class 1CH3(CH2)3OHClass3CH3CH2CH(OH)CH3Class 3CH3COO(CH2)3CH3Class 3(CH3)3COCH3Class3(CH3)3COHClass2CC14通过溶液结晶可以除杂,但如果溶剂使用不当,也会产生不

4、需要的杂质。例如,在常见的磺酸体系中,如果用醇做溶剂,可能会产生磺酸酯杂质。因此,一开始选择溶剂的时候,需要充分考虑它对产品化学纯度的影响。对固态形式(晶型)的影响一些API在特定的溶剂中可以形成溶剂合物,可能对开发无水晶型和水合物造成干扰。在开发某一个API的结晶工艺时, 首先需要确定目标晶型。有些API存在不止一种晶型,通过梳理晶型转化关系图,可以避开干扰溶剂(可以形成溶剂化合物的溶剂),缩小溶剂筛选范围。针对水合物的开发,需要研究它与无水晶型或水合物的关键水活度,从而确定溶剂中合适的水含量范围。对于无水晶型的开发,除了考虑水合物的影响外,还需关注目标晶型与其他无水晶型的关系:单变还是互变

5、,从而确定合适的结晶温度。对物料固体属性的影响溶剂是影响晶体形貌的重要因素之一。通过晶体生长实验,可以观察到不同种类的溶剂会对晶体的大小、形貌产生影响。有时候溶剂比例的变化,也会对晶体形貌产生影响。InitialCrystal Growth/different solvent systemsSolvent ASolvent BSolvent CSolvent D02溶剂筛选案例分享案例一颗粒控制背景己有实验筛选数据,晶型转化关系研究充分,目的改善颗粒大小,提高产品的堆密度。筛选溶剂的流程 针对目标晶型,前期根据晶型关系转化图,避开不需要的溶剂。 根据溶解度结果,筛选出8种溶剂,进行晶体生长评估

6、,从中确定4种候选溶剂。 针对4种候选溶剂,进行溶液稳定性评估,结合溶剂种类(2种2类和3类溶剂),最终优先选择了 2种3类溶剂。 针对候选的2种3类溶剂,进一步做了溶解度和结晶实验,最终选择了 1种更经济、环保的溶剂。 确定完溶剂体系后,进行结晶工艺开发和优化。案例二晶型控制背景某化合物,前期己经发现了 11种晶型,目标是开发其中一种无水晶型的结晶工艺。前期研究数据有限,没有晶型关系转化图,为溶剂筛选增加了难度。筛选溶剂的流程 对常用的2类和3类溶剂,进行溶解度测定,得到正溶剂、反溶剂信息,再进行晶型稳定性实验。 设计了反溶剂添加实验,但没有发现目标晶型,实验陷入困境。 通过前期研究资料,了

7、解到目标晶型是在乙屑体系制备得到。同时发现乙厝体系湿品为一种新晶型,晾干后转为目标晶型,推测目标晶型为desolvateo该晶型与乙睛有溶剂依赖性,选择乙睛为溶剂。 若项目开发时已知目标晶型的晶型属性,在后续溶剂选择中可以直接确定乙月青,不需要进行溶剂筛选工作,可以大大缩短项目周期,节省成本。 应用Technobis CrystallG,很快地测定了在乙月青体系下的溶解度曲线和亚稳态区(mszw)。 根据获得的实验结果,设计了降温结晶实验,理想地获得了目标晶型。03筛选溶剂的流程总结目标晶型稳定性根据粗略溶解度,估算收率/体积效率晶体生长评估溶液稳定性溶剂分类,经济性Crystall6高通量结晶实验优势1 .小工作体积:0.25-1ml级反应,节省原料;2 .多反应平行:16个平行反应器,4个平行/独立模块;3 .非侵入式浊度探头:实时浊度测定,避免交又污染;4 .高输出信息:快速绘制溶出曲线,亚稳区宽度;5 .紧凑台式设计:体积小巧,节约实验室空间。

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