诊疗规范指南苯丙酮尿症PKU诊疗规范新生儿疾病筛查科三甲资料.docx

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1、类别新生儿疾病筛查科一诊疗规范编号XSESC-3-02名称笨丙酮尿症(PKU)诊疗规范生效日期今年-06-02制定单位新生儿疾病筛查科修订日期今年-06-02版本第3版1、定义：苯丙酮尿症(pheny1ketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羟化解(Phenya1aninehydroxy1ase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(pheny1a1anine,Phe)浓度增高,并引起一系列临床症状的常染色体除性遗传病。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型。2病因：PAH基因变异导致PAH活性降低或缺乏是PKU的主要病因。苯丙氨酸是人体必需氨基酸，其代谢所需的苯丙氨酸羟化酶(PAH)活性降低或缺乏，使

2、苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(tyrosine,Tyr),酪氨酸及其他正常代谢产物合成减少，血液中Phe含量增加，影响中枢神经系统发育。同时次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH缺乏症发病率约为1/10OOOo根据血Phe浓度将PAH缺乏症分为：轻度HPA(120360umo11)、中度PKU(3601200mo11)经典型PKU(1200ymo11)o3、临床表现：(I)PKU患儿在新生儿期多无临床症状，出生34个月后逐渐出现典型症状，1岁时症状明显。(2)出生数月后因黑色素合成不足，其毛发和虹膜色泽逐渐变浅，为黄色或棕黄色

3、，皮肤白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。(3)随着年龄增长，逐渐表现出智能发育迟缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、掇痫发作，也可出现行为、性格等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现。婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。4、辅助检查：(1)血苯丙氨酸测定：1)荧光定量法:检测干血滤纸片中Phe浓度,正常血Phe浓度G20umo11(2mgd1),血Phe浓度120Hn1oI/1提示高苯丙氨酸血症。2)串联质谱法：检测干血滤纸片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)浓度,并可自动计算Phe与Tyr比值(PheTyr)O血Phe浓度120IImo1/1及Phe/Tyr

4、2.0提示为HPAo(2)尿蝶吟谱分析：是目前国内诊断四氯生物蝶吟(BH4)缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶吟(neopterin,N)、生物蝶吟(biopterin,B)浓度，并计算生物蝶吟比例B%B(B+N)X100%.各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶吟谱，表90-1不同病因导致的HPA生化特点检测项目血Phe尿新噪吟(N)尿生物嗥吟(B)B%(B/B+N)血DHPR活性PKUt正常“正常t正常正常PTPS缺乏症ttII正常DHPR缺乏症t正常正常-f正常-fIGTPCH缺乏症tII正常正常PCD缺乏症tt正常I正常注：增高，J降低，尿中出现7,匕物煤岭(3)红细胞DHPR活

5、性测定：是二氢毗咤受体(DHPR)缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。(4)BH4负荷试验：为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿蝶吟标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。(5)基因诊断：是HPA病因的确诊方法，建议常规进行PAH基因突变检测。BH4相关基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。(6)头颅MR1检查：头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CTo未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和(或

6、)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。(7)脑电图检查：未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。5、确诊标准：(1)临床表现：头发黄，皮肤白，鼠尿味，精神运动发育落后。新生儿筛查诊断的患儿可无临床表现。(2)血Phe浓度360Umo1/1及PheTyr2.0。(3)尿喋吟谱正常，血DHPR活性正常。(4)BH4负荷试验，多数经典PKU患者BH4负荷试验血Phe浓度下降不明显，部分患者BH4负荷试验血Phe可减低30%以上，为BH4反应型的PAH缺乏症。(5)检测到PAH基因变异。若PAH基因只检测到一个，但符合上面1,2,3,4项者可诊断。6、鉴别诊断：(1)早

7、产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA,发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血Phe浓度增高，进行鉴别诊断。(2)排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。(3)所有诊断HPA者，应及时检测尿蝶吟谱分析(在低Phe饮食治疗前)、DHPR活性测定，或联合BH4负荷试验来进行鉴别诊断。还应进行基因检测，包括苯丙氨酸羟化酶及四氢生物蝶吟代谢途径中的多种合成酶的编码基因。以便最终确诊是PKU患者还是BH4缺乏症患者。7、治疗：(1)、治疗指征：正常蛋白质摄入情况下，对于12岁及以下患者，血Phe浓度2360mo11,以及12岁以上血Phe浓度2600HnIOI/1的患者

8、均需给予低Phe饮食治疗。轻的PKU患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；轻度HPA可暂不治疗，但需定期检测血Phe浓度，如血Phe浓度持续2次2360Hmo1/1,应给予治疗。(2)、饮食治疗：1)低苯丙氨酸饮食治疗仍是目前PKU的主要治疗方法。PKU患者PAH酶活性不同，导致对Phe耐受量的个体差异，需个体化治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。Phe、Tyr和蛋白质的推荐摄入量见表表190-2.PKU不同年龄段不丙氨酸、酪氨酸和蛋白质推荐摄入量年龄Phc(ngd)Tyr(mgd)蛋白所(gkgd)03月

9、龄130-430I1oO13002.53.036月龄135-4OO140021002.O-3.O69月龄1453702500-302.O-2.5912月龄135-33O25OO-3O2.O-2.514岁200320280035001.5-2.14岁以上200-I1004000-6000同年龄RNF的成人120140%注：“RNI:脐食营养素推荐摄入量2） PKU各年龄阶段的营养管理重点和注意事项：012个月经典型PKU患儿在尽快治疗，先全部确诊后需给予无Phe特殊医学用途配方粉以快速降低血Phe浓度，可暂停母乳或普通配方奶粉。治疗35天后随着血Phe浓度降至接近正常后重新添加母乳或普通配方奶粉

10、。例如人工喂养的经典型PKU婴儿可按6:T4:1比例配制特殊医学用途配方粉与普通奶粉，在调整奶粉喂养比例的过程中，需要定期监测血Phe的浓度。建议满6月龄开始添加低Phe辅食，如强化铁的低蛋白婴儿米粉及低Phe的蔬菜和水果。添加辅食的同时，继续保证特殊医学用途配方粉的摄入量。辅食过渡与调味品的喂养等原则与正常婴儿相同。4岁的儿童对各种营养素需要量仍较高，食物种类和膳食结构接近成人，低蛋白米面等主食量增加，搭配低Phe的水果、蔬菜类，和极少量含优质天然蛋白质类食物。经典型PKU的膳食中50%85%蛋白质来源于无Phe特殊医学用途食品，15%50%来自天然食物。注意更换适宜年龄段类型的特殊医学用途

11、配方食品418岁推荐每日蛋白质的摄入量是同年龄段推荐摄入量的120%140%o由于天然蛋白食物的限制，可能出现维生素BI2、B6和微量元素缺乏以及骨密度降低，注意监测并及时补充相应的营养素。学龄儿童应积极学习营养知识和自我饮食管理，逐渐认识高、中、低Phe含量的食物，同时避免高热量含糖饮料和过多脂肪的摄入。成人PKU患者饮食结构参考正常成人，应终生坚持低Phe饮食治疗。PKU女性的妊娠期饮食治疗建议PKU的女性在妊娠前半年至整个妊娠期严格执行低Phe饮食，目前研究认为血Phe浓度应保持在120360mo1U孕期血Phe值控制不佳可导致胎儿脑发育不良，并增加先天畸形的危险。建议孕期PKU女性每日

12、补充孕期复合维生素和DHA200300mg,产后继续低Phe饮食，并鼓励母乳喂养。3） BH4治疗：对BH4反应型PKU患儿，尤其是饮食治疗依从性差者，口服BH4520mg（kgd）,分2次，或联合低Phe饮食，可提高患儿对Phe的耐受量，适当增加天然蛋白质摄入，改善生活质量及营养状况。（3）、心理指导：由于精神症状发生率升高，尤其是焦虑、抑郁，注意力缺陷，多动症状等，因此对于新诊断的PKU患儿家长需进行PKU基础知识的宣教（包括遗传方式、诊治及随访原则等），提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。8、HPA随访及监测：（1） .血P

13、he浓度：建议在喂奶23h（婴儿期）或空腹（婴儿期后）后采血测定Phe浓度。PKU患儿特殊奶粉治疗开始后每3天测定血Phe浓度，根据血Phe浓度水平及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，Phe测定时间可适当调整：1岁每周1次，112岁每2周每月1次，12岁以上每13个月测定1次。如有感染等应急情况下血Phe浓度升高，或血Phe波动，或每次添加、更换食谱后3d,需密切监测血Phe浓度。各年龄段血Phe浓度控制的理想范围：1岁以下120240umo11,112岁120360umo11,12岁以上患儿控制在120600umo1/1为宜。（2）其他生化检查：监测前白蛋白、白蛋白、全血细胞计数、铁

14、蛋白和25羟维生素D3。若临床评估发现特殊医学用途配方食品或膳食摄入量不足，或者出现临床指征时，在常规体检的基础上，增加监测Tyr,维生素BI2、B6、叶酸、维生素A、微量元素（锌、铜）等。由于患者饮食中天然含钙的乳制品摄入量低，所以建议定期监测骨密度。（3）预防Phe缺乏症：Phe是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血Phe浓度，易导致Phe缺乏症，表现严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此，需严格监测血Phe浓度，Phe浓度过低时应及时添加天然食物。（4）营养、体格发育、智能发育评估：治疗后每36个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良

15、。1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。9、遗传咨询：苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传方式。患者的父母携带一个致病变异，无临床症状。每个患者的同胞有25%的机率患病，50%机率是无症状的携带者，25%机率为正常个体。患者与正常人婚配其后代是携带一个致病性变异的携带者。在先证者及其父母致病基因突变明确的前提下，签署知情同意书，通过对胎盘绒毛（孕1013周）或羊水细胞（孕1622周）进行疾病相关基因突变分析，到具有产前诊断资质的机构进行胎儿诊断以及后续的遗传咨询。参考文献：（1）罕见病诊疗指南2019年版一一90苯丙酮尿症（2）临床遗传代谢病（2015年6月）顾学范主编（3）中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.高苯丙氨酸血症的诊治共识J.中华儿科杂志,20K52（6）