最新：中国儿童抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎诊断与治疗临床实践指南（2023）.docx

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1、最新：中国儿童抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎诊断与治疗临床实践指南（2023）摘要抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一类发病原因不明，以小血管炎症和纤维素样坏死为主要病理改变、累及全身的自身免疫性疾病。AAV患儿肾脏受累导致ANCA相关性肾炎（AAGN）,引起肾功能持续性恶化，是儿童终末期肾病的重要原发疾病。为规范儿童AAGN的诊断与治疗，改善AAGN预后,中华医学会儿科学分会肾脏学组、中华儿科杂志编辑委员会联合发起制订中国儿童抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎诊断与治疗临床实践指南（2023），为临床医务工作者对儿童AAGN的诊断、治疗等重要问题提供规范的指导。抗中性粒细胞

2、胞质抗体（anti-neutrophi1cytop1asmicantibodyzANCA）相关性血管炎（ANCAassociatedvascu1itis,AAV）是以侵犯小动脉、小静脉及毛细血管为主的系统性疾病，主要病理特征为小血管炎症和纤维素样坏死。临床类型包括显微镜下多血管炎（microscopicpo1yangiitis,MPA肉芽肿性多血管炎（granu1omatosiswithpo1yangiitiszGPA嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophi1icGPA,EGPAXAAV的病因及发病机制尚未完全清楚，可能与遗传、环境、感染及药物等因素导致机体对中性粒细胞蛋白酶3（protei

3、nase3,PR3）或髓过氧化物酶(mye1operoxidase,MPO)抗原的免疫耐受性丧失相关。AAV病情凶险，可引起多脏器功能障碍。肾脏是常受累的器官之一，ANCA相关性肾炎(ANCAassociatedg1omeru1onephritis,AAGN)严重威胁患者生命。与成人相比，儿童AAV肾脏受累更为常见且严重，29%32%的患儿最终进展至终末期肾病(endstagekidneydisease,ESKD);部分患儿起病隐匿，可仅有肾脏受累，就诊时已进入ESKDo现有的多个AAV相关诊治指南均未特别关注AAGN且未纳入儿童相关证据，儿童AAGN的治疗策略多源于成人证据的推荐。因此基于当

4、前可获得的最佳证据，中华医学会J闲学分会肾脏学组、中华儿科杂志编辑委员会联合发起制订了中国儿童抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎诊断与治疗临床实践指南(2023)(以下简称本指南一、指南制订过程本指南严格遵循世界卫生组织指南制订手册和美国医学研究所最新指南定义，符合指南研究与评价工具U的要求。按照指南制订全面清单2.0版和卫生保健实践指南的报告条目制订指南实施方案并撰写指南全文。指南采用推荐意见分级评价、制订与评估分级系统对证据体质量进行评估,对推荐强度进行分级(表1本指南已在国际实践指南注册平台进行注册(PREPARE-2023CN431),计划书已发表，按计划35年后将基于新证据进行更新。二、

5、指南使用者与目标人群本指南适用于接诊对象包含儿童的各级医疗机构、从事儿童AAV诊疗和管理相关的专业人员。推荐意见的目标人群为18岁以下的AAV患儿。三、诊断及评估临床问题1:如何选择儿童AAV的分类诊断标准?推荐意见1:推荐使用2007年欧洲药物管理局(EuropeanMedicinesAgency,EMA)计数法对GPA患儿进行分类(1B);建议使用2023年美国风湿病学会(AmericanCo11egeofRheumato1ogyzACR)-欧洲抗风湿病联盟(European1eagueAgainstRheumatismzEU1AR)标准对MPA或EGPA患儿进行分类(2B2012年Cha

6、pe1HiI1共识会议(Chape1Hi11ConsensusConference,CHCC)根据疾病特点将AAV分为MPA、GPA、EGPAo由于AAV不同类型之间临床表现存在重叠，各种分类标准均有一定的局限性，未来需在AAV患儿中进行验证以达到早期诊断和治疗的目的。1990年ACRx2007年EMAx2008年EU1AR-欧洲儿童风湿病协会(PediatricRheumato1ogyEuropeanSociety,PRES)-国际儿童风湿病学试验组织(PaediatricRheumato1ogyInternationa1Tria1sOrganisation,PRINTO)均制订了GPA的分

7、类标准。有研究对155例既往诊断为GPA、MPA、EGPAsANCA阳性肾小球肾炎和未分类血管炎的患儿，应用以上3个分类标准进行重新分类，显示对GPA分类的灵敏度分别为69%、90%和77%,特异度分别为67%、56%和62%oEMA计数法对儿童GPA具有最高的灵敏度和较好的诊断准确性。2023年ACr-EU1AR提出了MPA分类标准。有研究使用此标准对符合EMA计数法和CHCC标准的117例MPA患者进行重新分类，结果显示MPA诊断率在新旧标准间高度一致（一致率96.6%）0鉴于2023年ACR-EU1AR标准是根据临床表现及实验室指标采用计分的方式，可操作性强，推荐使用此分类标准对MPA患

8、儿进行分类。2023年ACr-EU1AR也提出了EGPA分类标准。有研究使用此标准对符合1990年ACR标准、EMA计数法和CHCC的51例EGPA患者进行重新分类，发现EGPA诊断率在新旧标准间一致（均为86.3%因此本指南推荐使用2023年ACr-EU1AR标准对EGPA患儿进行分类。AAV的诊断还应包含对血管炎活动度进行评估。2012年PRES和北美儿童关节炎和风湿病研究联盟以伯明翰血管炎活动度评分（Birminghamvascu1itisactivityscore,BVAS）为基础，开发并验证了儿童血管炎活动度评估工具（paediatricvascu1itisactivityscore

9、,PVASPVAS有9个系统分类、64个条目，依据儿童的年龄及疾病特异性,重新定义了BVAS第3版的22个原始条目，并添加了8个新项目，评分范围为063分，25分表示活动度高，既可用于初诊时评估病情,也可用于监测治疗反应。临床问题2:如何利用ANCA检测指标来诊断AAV?推荐意见2:临床疑诊AAGN的患儿，推荐采用抗原特异性免疫法进行PR3-ANCA和MPO-ANCA的筛查(1B)；当抗原特异性免疫法不可及时,建议采用间接免疫荧光(indirectimmunof1uorescencezIIF)进行ANCA初筛，再联合酶联免疫吸附试验法(enzyme-1inkedimmunosorbentass

10、ay,E1ISA)进行确认(2C推荐意见3:ANCA血清学结果为阴性，而临床表现高度怀疑AAV的患儿，建议进一步完善组织病理活检以明确诊断(2C1ANCA血清抗体分为胞质型(cytop1asmicANCA,c-ANCA)和核周型(PerinucIearANCA,p-ANCAXC-ANCA的靶抗原主要为PR3,多见于GPAzp-ANCA的靶抗原主要为MPO多见于MPA,也可见于EGPAx结节性动脉炎等。检测ANCA的常见方法有E11SA、HF、化学发光法、荧光酶免疫法等。抗原特异性免疫检测主要包括第二、三代E1ISA,化学发光免疫分析法、荧光酶免疫法及多通道流式免疫分析法等，用于检测PR3-AN

11、CA和MPO-ANCAe2023年德国1项研究对IIF和新型线性或点状抗原特异性免疫分析诊断AAV的准确性进行比较,三者的曲线下面积(areaunderthecurvezAUC)分别为0.86、0.87、0.92,显示抗原特异性检测的准确性更好(95%C10.790.93、0.800.94、0.890.99X2016年欧洲1项研究对多种HF和抗原特异性免疫检测进行比较,发现HF的AUC变异度较大，分别为0.92(95%CI0.90-0.94)和0.84(95%CI0.81-0.87);而抗原特异性免疫检测仅1种方法的AUC为0.92(95%CI0.89-0.95)其余方法AUC为0.94(95

12、%CI0.91-0.96)和0.96(95%CI0.94-0.98),提示抗原特异性免疫检测具有更高的诊断价值。2017年更新版国际ANCA检测共识”推荐采用高质量的抗原特异性免疫法对PR3-ANCAsMPO-ANCA进行检测。若抗原特异性免疫法不可及,有研究表明采用HF进行ANCA初筛,联合E1ISA检测进行确认，其灵敏度和特异度分别可达到92%和99%,推荐联合上述两种方法以提高ANCA检测的准确性。约10%的AAV患者ANCA血清学检测为阴性，组织活检具有典型小血管炎病理改变有助于AAV诊断。常见的活检部位有皮肤、肾脏、胃肠道和肺部。皮肤活检多以纤维蛋白样坏死为主要特征，胃肠活检可见血管

13、炎伴有静脉的环状纤维化坏死，肺部病理主要表现为伴有血管炎的坏死性肉芽肿性炎症且各种管径的血管均可累及。2023年Hisahara等报道了1例ANCA血清学阴性的14岁女性患儿，以面部小丘疹起病，通过皮肤及肾脏活检后确诊为AAVo因此，ANCA血清学阴性而临床怀疑AAV的患儿，建议进一步完善组织病理活检协助诊断。临床问题3:AAGN患儿行肾活检及重复肾活检的指征?推荐意见4ANCA检测结果异常伴肾脏损伤表现或临床疑有AAGN的患儿，如无穿刺禁忌，推荐尽早肾组织活检（IBh推荐意见5:临床疑似复发或病情加重的AAGN患儿,需要肾脏病理协助治疗方案的制订时，推荐进行重复肾活检（IB入AAV易累积肾脏

14、也可局限于肾脏损伤（rena11imitedvascu1itiszR1V）,约29%患儿可表现为R1VeAAGN患儿临床表现多样，约72%患儿有血尿，多为镜下血尿，偶为肉眼血尿；60%患儿有不同程度的蛋白尿，其中12%为肾病水平蛋白尿；甚至表现为急进性肾炎，是引起儿童快速进展性肾小球肾炎的第二常见原因。AAGN典型病理表现为寡免疫复合物型肾小球肾炎，光镜下肾小球内可见大型新月体弥漫分布，严重急性损伤可见阶段性和弥漫性坏死；免疫荧光肾小球内无或仅有微量免疫复合物沉积；电镜下少见电子致密物沉积。儿童AAGN以新月体形成最为常见。本指南主要参照KD1Go肾小球疾病管理指南执行摘要和EU1AR更新版A

15、AV管理指南，对符合以下情况之一且无肾活检操作禁忌者，应尽早行肾活检（1篇AAV相关临床表现zPR3-ANCA或MPO-ANCA阳性，出现肾脏损伤表现，尤其急进性肾炎或肾功能短时间迅速下降；（2）临床表现高度怀疑原发性小血管炎,但PR3-ANCA或MPO-ANCA阴性（3）AAV初始治疗效果欠佳，肾脏病理结果有助于治疗策略的制订。肾活检术前需仔细评估患儿有无操作禁忌，如有明显出血倾向、重度高血压、不能配合操作以及存在孤立肾或肾脏较小等其他肾活检禁忌证。对于病情迅速进展或临床高度怀疑AAGN的患儿，可不必等待肾活检结果，应尽早开始初始治疗。美国及奥地利的2项研究分别对因病情加重、疾病复发或治疗反

16、应欠佳的AAGN患者进行重复肾活检，分析结果显示肾脏慢，的伤（如瘢痕形成、肾小球硬化等）程度较初次肾活检时均有明显增加（均P0.05）,且残存的正常肾小球的百分比较前明显减少（P=0.03结合EU1AR指南，本指南推荐对再次出现血尿、蛋白尿和（或）血清肌酊升高及临床疑似AAV复发的患儿进行重复肾活检，以便及时评估病情变化及预后，积极调整治疗方案。临床问题4:AAGN患儿肾脏病理如何分型？推荐意见6:肾脏病理学有助于疾病确诊及判断预后，推荐使用2010年Berden标准对AAGN患儿进行肾脏病理分型（IB12010年的Berden标准是国内外普遍采用的AAGN病理分型标准，该标准根据光镜下正常肾小球、细胞性新月体及硬化肾小球的比例将AAGN肾脏病理分为局灶型（50%正常肾小球）、新月体型（50%肾小球含细胞性新月体硬化型（250%肾小球发生球性硬化）以及混合型（正常肾小球