（优质）拉那利尤单抗注射液Lanadelumab-详细说明书与重点.docx

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1、拉那利龙单抗注射液1anade1umab英文名：1anade1umabInjection汉语拼音：1aNa1iYouDanKangZhuSheYe【成份】主要成份：拉那利尤单抗化学名称：1anadeIUmab,拉那利尤单抗化学结构式：1anade1umab由两条轻链和两条重链组成，带有一个N-糖基化位点。分子式：基于表达载体中的DNA序列翻译成的氨基酸序列。分子量：根据氨基酸序列，三麋基化1anade1umab,的分子量为146,716Da完全还原后,轻链的分子量计算值为23,424Da完全还原的非糖基化重链的分子量计算值为49,450Da辅料：磷酸氢二钠二水合物、枸椽酸一水合物、1-组氨酸、

2、氯化钠、聚山梨酯80、注射用水【性状】本品是一种澄清至略带乳白色、无色至微黄色溶液。【适应症】本品适用于12岁及以上患者预防遗传性血管性水肿（HAE）的发作。【规格】300mg2m1（150mgm1）【用法用量】推荐的起始剂量为300mg每两周一次。300mg每4周一次也有效,如果患者病情得到充分控制（即，无发作）达到6个月以上，则可以考虑使用该给药间期。本品仅供皮下注射使用。本品为即用型溶液，装于单剂量小瓶内，给药时不需要额外的复溶或稀释。本品是一种澄清至略带乳白色、无色至微黄色溶液。如果溶液变色或者有可见颗粒，请勿使用本品。请勿剧烈摇动药瓶。本品可以自行注射,也可以由照料者进行注射。应由一

3、名专业医护人员对患者或照料者进行注射培训。在注射前15分钟从冰箱中取出本品药瓶，使得药瓶恢复至室温。使用无菌技术，通过18G针头从药瓶内抽取处方剂量的本品。然后，将注射器上的针头换成27G针头、力-英寸针头或者其他适合进行皮下注射的针头。本品应皮下注射于腹部、大腿或上臂。患者应当注射医生处方的全剂量。在临床研究中，大多数患者自行注射本品，10至60秒内注射完毕。本品应在准备好给药注射器后2小时内给予。在准备好给药注射器后，可以将注射器置于2。C至8。C的冰箱中冷藏，但必须在8小时内使用。丢弃药腕口注射器中未使用的药物部分。有关本品制备和给药的信息详见后附说明。【不良反应】临床试验经验本品的安全

4、性主要基于一项在125例I型或型HAE患者中开展的为期26周的随机、双盲、平行组，安慰剂对照研究（试验11此外，合格的患者还能够参加一项长达130周的开放性扩展研究（试验21在试验1中，共有84例12岁及以上的HAE患者接受了至少一剂本品。总的来说，女性患者占70%,高加索人占90%,平均年龄41岁。本品治疗组和安慰剂组中分别有1.2%和4.9%的患者由于不良事件原因而提前停用研究药物。该试验没有发生任何死亡事件。注射部位反应主要包括注射部位疼痛、红斑和青肿。自行注射给药时，未见注射部位反应有明显差异。较不常见的不良反应：本品治疗组中发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括超敏反应（1%与0%）天

5、门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（2%与0%）和丙氨酸氨基转移酶（A1T）升高（2%0%来自正在进行的开放性扩展研究（含试验1的109例转入患者以及103例m带入HAE患者）的安全性数据与试验1中的对照安全性数据相一致。实验室检查值异常转氨酶升高：在试验1的安慰剂对照治疗期间，本品治疗组中分别有1例（1.2%0例（0%）或3例（3.6%）患者的转氨酶（A1T或AST）水平最高达到8、5或3倍正常值上限（U1N）,而安慰剂组中为0例。这些转氨酶升高无症状，而且是一过性的。患者均没有发生总胆红素2U1N.本品治疗组中一例患者由于转氨酶升高（4.1XU1NAST）而永久性停止治疗。这些患者均没有报告

6、发生转氨酶升高的严重不良反应。免疫原性:与所有治疗性蛋白一样，本品可能具有免疫原性。抗体形成的检测主要取决于测定方法的敏感性和特异性。此外，测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受一些因素的影响，包括测定方法、样本处理、采样时间、合并用药和基础疾病。因此，下述研究中本品抗体的发生率与其他研究中的抗体发生率或者其他药品的抗体发生率之间的比较可能存在误导性。在试验1中，本品治疗组和安慰剂组中分别有10例（12%）和2例（5%）患者在治疗期间有至少1个抗药抗体（ADA）阳性样本，抗体滴度低（范围：201280%在本品治疗组中2/10例患者以及安慰剂组中1/2例患者中观察到的ADA反应是一过

7、性的。本品治疗组中3例产生ADA的患者以及安慰剂治疗组中1例产生ADA的患者观察到既存低滴度抗体。15Omgq4wks治疗组中2例受试者的低滴度抗体被归为中和抗体。ADA（包括抗本品的中和抗体）的形成对药代动力学（PKX药效动力学（PD1安全性或临床疗效无负面影响。【禁忌】对本品中任何成份过敏的患者禁用。【注意事项】现已观察到超敏反应。如果发生重度超敏反应，请停用本品并且开始适当的治疗。本品不适用于治疗急性HAE发作。【孕妇及哺孚威妇女用药】孕妇:尚无本品用于妊娠妇女的可用数据。在妊娠末三个月期间，单克隆抗体如本品可穿过胎盘，在此期间对胎儿的潜在影响可能更大。一项在妊娠猴中开展的强化出生前和出

8、生后发育（ePPND）的研究显示，在给药剂量所达到的暴露量最高达人用最大推荐剂量（MRHD）暴露量（按AUC计算）的33倍时，未见对胎仔发育产生伤害。哺孚脚妇女：尚无关于本品是否分泌到人乳中、本品对母乳喂养婴儿或母乳分泌量影响的信息。哺乳期食蟹猴的乳汁中检测出本品，药物浓度约为母体血浆浓度的0.2%。对哺孚闾妇女用药时，应考虑母乳喂养婴儿的发育和健康获益，同时考虑母亲对本品的临床需求以及本品或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。【儿童用药】在试验1的12至18岁患者亚组（N=IO）中评价了本品的安全性和疗效。年龄亚组分析结果与总体研究结果相一致。另有13例12岁至18岁的青少年患者入组该

9、开放性扩展研究。尚未确立本品在12岁儿童患者中的安全性和有效性。【老年患者用药】在试验1的65岁患者亚组（N=5）中评价了本品的安全性和有效性。年龄亚组分析结果与总体研究结果相一致。【药物过量】尚无关于本品药物过量使用的临床经验。【药理毒理】药理作用:血浆激肽释放酶将高分子量激肽原（HMWK）裂解为活化型高分子量激肽原（CHMWK）以及引起局部肿胀和疼痛症状的血管扩张物缓激肽。拉那利尤单抗可与血浆激肽释放酶结合，抑制其蛋白水解活性，减少患者体内缓激肽的过度生成。生殖毒性：性成熟食蟹猴13周皮下注射拉那利尤单抗50mgkg周，暴露量（基于AUC）相当于人体最大推荐剂量（MRHD）时暴露量的22倍

10、，生殖系统未见给药相关的组织病理学改变。妊娠食蟹猴从妊娠第20天至分娩，每周一次皮下注射拉那利尤单抗50mgkg周,母体暴露量（基于AUC）相当于MRHD时暴露量的33倍，未见对妊娠状态、胚胎存活、生长发育或子代发育（3个月内）的毒性。拉那利尤单抗可透过猴胎盘。出生后第21天，拉那利尤单抗在食蟹猴子代体内的暴露量相当于母体动物血浆浓度的50%;出生后第90天，在母体f口子代血浆中浓度接近。拉那利尤单抗可通过乳汁分泌，乳汁中药物浓度约为血浆药物浓度的0.2%。【药代动力学】对HAE患者皮下注射本品后，本品在治疗剂量范围内的药代动力学大致与剂量成比例（表21150mgq4wks、300mgq4wk

11、s和300mgq2wks皮下注射后，本品在HAE患者体内的药代动力学特征和暴露量（稳态）参见表2。皮下注射本品后，在5天内达到血浆峰浓度，终末消除半衰期约为2周。预计浓度达稳态时间约为70天。浓度达稳态时，15Omgq4wksx300mgq4wks和300mgq2wks给药方案的平均蓄积率分别约为1.44、1.42和2.430特殊人群用药：群体药代动力学分析显示，在按体重校正后，年龄、性别和人种没有明显影响本品的药代动力学。体重是描述清除率和分布容积变化的一个重要协变量，体重较轻患者的暴露量更高（AUC和Cmax但是,该差异不具有临床相关性，不需要进行剂量调整。儿童人群：群体药代动力学（PK）

12、分析显示，12至18岁J科患者每2周皮下注射一次本品300mg后，平均（SD）AUCss为629（204）g*Bm1在使用相同给药方案时，由于儿科患者的体重较轻，所以该值大约比成人患者的平均AUCss（460g*Bm1）高37%0肾损害尚未开展专门研究来评价本品在肾损害患者体内的PK。群体药代动力学分析显示,肾损害;GFR估计值：6089m1min1.73m2,轻度,N=98以及30-59m1min1.73m2,中度，N=9）对本品的清除率或分布容积无影响。合并用药：使用镇痛药、抗菌药、抗组胺药、抗炎药和抗风湿药对本品的清除率和分布容积无影响。对于突发性HAE发作，使用血浆源性和重组C1-IN

13、H.艾替班特或艾卡拉肽等补救药物对本品的清除率和分布容积无影响。【药物相互作用】没有开展专门的药物相互作用研究。干扰凝血试验：本品能够与aPTT试验发生相互作用，所以本品能够延长活化部分凝血活酶时间（aPTTXaPTT试验所用的试剂通过活化接触系统中的血浆激肽释放酶而开始内源性凝血。在该检测中，本品对血浆激肽释放酶的抑制作用能够延长aPTT在试验1中，本品15Omgq4wks、3OOmgq4wks和3OOmgq2wks治疗组中分别有3、9和11例患者在一个或多个时点观察到aPTT延长（1xU1N）,而安慰剂组中有5例受试者。300mgq2w治疗组中仅有一例受试者发生了一过性aPTT延长1.5xU1N,该情况受正在进行的肝素治疗的混淆。本品治疗组中没有患者的aPTT延长与异常的出血不良事件相关。治疗组之间的INR值未见差异。5S药瓶置于2。C至8。C条件下冷藏。请勿冷冻。请勿摇动。请将药瓶放在原包装盒内，以便遮光保存。