(优质)茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊-详细说明书与重点.docx

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1、苛达特罗格隆浸铁吸入粉雾剂用胶囊【成份】本品为复方制剂，其活性成份为马来酸荀达特罗和格隆滨铉。活性成份：马来酸荀达特罗。化学名称:（R）-5-2-（5,6-二乙基二氢荀-2-基氨基）-1-羟乙基-8-羟基-IH-睫咻-2-酮马来酸盐。分子式：C24H28N2O3 C4H4O4 分子量:508.56。O活性成份：格隆溪钺。化学名称演化3-羟基-Ll-二甲基毗咯烷基-环戊基扁桃酸酯。化学结构式：分子式:C19H28BrNO3 分子量：398.34【性状】本品为透明硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末，无可见异物。【适应症】本品适用于成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）（包括慢性支气管炎和肺气肿）患者维持性

2、支气管扩张治 疗以缓解症状。【规格】每粒含马来酸荀达特罗IlOg （以C24H28N2O3计）和格隆滨镀50g （以C19H28NO3计）。【用法用量】用量：推荐剂量为每日一次，每次吸入一粒胶囊的药物，采用随附的药粉吸入器给药。推荐在每日相同的时间吸入本品。如果漏吸了某剂药物，请尽快在同一天补吸。应指导患者不得在一天 中用药超过一次剂量。用法：本品仅用于经口吸入给药，本胶囊不得口服。胶囊只能采用随附的药粉吸入器给药。应该指导患者正确地使用本品。对于呼吸症状未见改善的患者应 该询问是否吞咽了药物，而非吸入药物。请参考本说明书中的药粉吸入器安装和使用说明。肾功能损害：轻至中度肾损害患者可按推荐剂量

3、使用本品。重度肾损害或需要透析的终末期肾病患者仅 在预期受益大于潜在风险时使用本品（参见【注意事项】和【药代动力学】）。肝功能损害：轻度至中度肝损害患者可按推荐剂量使用本品。尚无重度肝损害患者的数据，因此在这些 患者中应慎用本品（参见【药代动力学】）。【不良反应】安全性特征来源于对本品复方制剂以及各单一成份的应用经验。安全性总结：本品的安全性来自推荐治疗剂量下用药长达15个月的数据。本品显示出的不良反应与单个成份相似。因为本品含荀达特罗和格隆铁，预期复方制剂不良反应的类型 和严重程度与单一成份相关。本品安全性特征为与其单个成份相关的典型的抗胆碱能和加肾上腺素能症状。 其他与本品相关的最常见不良

4、反应（使用本品的患者中发生率至少3%且高于安慰剂组）为咳嗽、鼻咽炎和 头痛C抗胆碱能药物的最常见不良事件是口干（0.64%对比安慰剂的0.45册；但在本品用药组中这一不良事件 的发生率低于格隆钱单用时的发生率。大多数口干事件怀疑与药物相关，为轻度（没有重度）。常见咳嗽， 但是通常为轻度。某些严重不良事件，包括超敏反应和缺血性心脏病，已经报告为荀达特罗单用的药物不良反应。本品报 告的超敏反应和缺血性心脏病的发生率分别为2.06%相对于安慰剂的1.9%,以及0.67%相对于安慰剂的0.78%o【禁忌】对本品活性成份或者任何辅料有过敏反应者禁用。【注意事项】本品不应与含有其他长效B-肾上腺素能激动剂

5、或长效毒蕈碱受体拮抗剂的药物联合应用（参见【药物 相互作用】）。哮喘：由于在哮喘适应症方面缺乏数据，故本品不适用于治疗哮喘。长效02-肾上腺素能激动剂在治疗哮喘时可能增加与哮喘相关的严重不良事件风险（包括与哮喘相关的 死亡）。不能作为急救用药本品不适用于治疗支气管痉挛急性发作。超敏反应：已有应用荀达特罗或者格隆钱（本品复方制剂的组成成份）后出现速发型超敏反应的报告。 如果有提示变态反应的体征发生，特别是血管性水肿（包括呼吸或吞咽困难，舌、唇和颜面肿胀）、尊麻疹 或皮疹，应该立即停止治疗，并开始替代治疗。矛盾性支气管痉挛与其他吸入给药治疗一样，采用本品治疗可能导致矛盾性支气管痉挛，并且可能危及生

6、命。如果出现这 种情况，应该立即停用本品，并开始替代治疗。与格隆钱相关的抗胆碱能效应窄角型青光眼：尚无本品在窄角型青光眼患者的应用数据，因此，在这些患者中应慎用本品。应告知患者有关急性窄角型青光眼的体征和症状，并告知患者一旦出现任何这些体征或症状，要停用本 品，同时立即与医生联系。尿潴留：尚无在尿潴留患者中的应用数据，因此，在这些患者中应慎用本品。重度肾脏损害的患者在轻度和中度肾损害受试者中观察到格隆镂全身总暴露量（AUCIast）平均中度增加1.4倍，在重度肾 损害和终末期肾病患者中平均增加2.2倍。在重度肾功能损害患者中（估计肾小球滤过率低于 30mlmi1.73m2）,包括需要透析的终末

7、期肾病患者，只有在预期受益超过潜在风险时才能应用本品（参 见【药代动力学】）。应该密切监测这些患者的潜在不良反应。如受体激动剂的全身效应尽管应用推荐给药剂量的本品通常对心血管系统不存在具有临床意义的影响，但与其他含02-肾上腺素 能激动剂的药物相同，在患有心血管疾病（冠心病、急性心肌梗死、心律失常、高血压）的患者、惊厥疾病 患者或甲状腺功能亢进的患者以及对B2-肾上腺素能激动剂异常敏感的患者中，应该谨慎使用本品。与其他 含吸入性B2-肾上腺素能激动剂的药物相同，使用本品不应超过推荐的频度或剂量C心血管效应在一些患者中02-肾上腺素能激动剂可能会产生具有临床意义的心血管效应（包括脉搏加快、血压升

8、高 和/或症状）。应用药物时一旦出现这样的效应，可能需要停止治疗。另外，已有报告显示B-肾上腺素能激 动剂可引起心电图（ECG）改变，尽管这些改变的临床意义尚不清楚，例如，T波低平、QT间期延长和ST 段压低。因而，在已知或怀疑存在QT间期延长或正在应用会影响QT间期药物的患者中应慎用长效B2-肾 上腺素能激动剂。在临床研究中，排除了患有不稳定性缺血性心脏病、左心室衰竭、有心肌梗死病史、心律失常（除了慢性稳定性房颤）、有QT延长综合征病史或有QTC （FrideriCia法）延长（45OmS）的患者 因此在这些患者 中没有应用经验。本品应该慎用于这些患者。在本品临床研究中，推荐的治疗剂量水平时

9、未观察到具有临床意义的QTC间期延长效应（参见【药理 毒理】）。低钾血症在一些患者中应用02-肾上腺素能激动剂可能产生明显的低钾血症。低钾血症可能引起不良心血管效应。 血清钾降低通常为一过性，并不需要补充钾。在重度CoPD患者中，低氧和联合用药可能加重低钾血症， 并可能增加心律失常的易感性（参见【药物相互作用】）。在本品临床研究中，在推荐的治疗剂量水平没有观察到具有临床意义的低血钾效应（参见【药理毒理】）。高血糖吸入高剂量B2-肾上腺素能激动剂可能导致血糖升高。一旦开始应用本品治疗，应该更加密切监测糖尿 病患者的血糖。在长期临床研究中，应用推荐剂量本品治疗后出现具有临床意义的血糖改变的患者比例

10、（4.9%） 高于安慰剂组（2.7%）o尚未在血糖控制不佳的糖尿病患者中进行本品的研究。辅料罕见的遗传性半乳糖不耐受症患者，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍患者不应使用本品。对驾驶和机械操作的影响本品对驾驶和操作机械的能力没有或仅有可以忽略不计的影响。但发生头晕可能影响驾驶和机械操作 的能力。参见【不良反应】。运动员慎用【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠尚无妊娠女性应用本品的数据。动物研究未提示在临床相关暴露量下存在与生殖毒性有关的直接或间 接的有害效应（参见【药理毒理】）。由于荀达特罗可松弛子宫平滑肌，故可能具有抑制分娩作用。尚不清楚潜在的人体风险，因此只有在患 者预期受益超过对胎儿的

11、潜在风险时，才可在妊娠期间应用本品。哺乳尚不清楚荀达特罗、格隆钱及其代谢产物是否被分泌至人乳汁中。已有药代动力学/毒理学研究数据表 明，荀达特罗、格隆钱及其代谢产物可以分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。只有在患者预期受益超过对婴儿的任 何潜在风险时，才可考虑哺乳女性应用本品（参见【药理毒理】）。生育力生殖研究及其他动物数据均未显示对雌性或雄性动物的生育力有影响。【儿童用药】在CoPD适应症方面，尚无本品在儿科人群（18岁以下）中的相关应用。尚未确认本品在儿童中的安 全性和有效性无相关数据。【老年患者用药】老年患者（75岁及以上）可以按照推荐剂量应用本品。【药物过量】与本品相关的信息在健康志愿者单次给药

12、研究中，使用本品4倍推荐给药剂量时（4次给药，每次11050g,间隔1小 时），有良好耐受，本品对心率、QTC间期、血清钾或血糖均不存在有意义的影响。在CoPD患者中，本品吸入剂量高达600100g连续2周，没有对心率、QTC间期、血糖或血清钾产 生有意义的效应。本品300/100和600100g给药14天后室性异位搏动增加，但因发生率低且患者人数少 （本品600100g和300100g分别为N=49和N=51）无法进行精确地分析。总共记录了 4名非持续性 室性心动过速患者，伴有最长发作记录为9次搏动（4秒）。用药过量可能导致B2-肾上腺素能刺激过度的典型表现，即，心动过速、震颤、心悸、头痛、

13、恶心、呕 吐、嗜睡、室性心律失常、代谢性酸中毒、低钾血症和高血糖，或可能诱导抗胆碱能效应，例如，眼压升高 （造成眼睛疼痛、视力异常或眼睛发红）、便秘或排尿困难。可采用支持治疗和对症治疗。严重病例应该住 院治疗。对于瞠-肾上腺素能效应，可以考虑应用心脏选择性B受体阻滞剂，但是需要在医师监督下进行, 并需非常谨慎，因为B-肾上腺素能阻滞剂可能激发支气管痉挛。荀达特罗相关的信息在CoPD患者中，单次应用3000g出现了中度脉率加快、收缩压升高以及QTC间期延长。格隆钱相关的信息在CoPD患者中，多次经口吸入格隆钱的总量为IOO和200g每日一次，连续28天耐受性良好。由于口服生物利用度（约5驰）低，

14、意外口服了格隆铁胶囊不太可能造成急性毒性。在健康志愿者中，静脉输注格隆漠铁150g （相当于120g格隆镂）后血浆峰浓度和全身暴露量分别 高于推荐治疗剂量格隆钱（50g每日一次）稳态峰浓度和总暴露量的50倍和6倍，且耐受性良好。【临床试验】本品的川期临床研发项目包括6项临床研究（总共入选了超过8000名患者）：1） 一项26周安慰剂和 阳性对照研究（阳性对照为荀达特罗每日一次、格隆钱每日一次、开放标签噫托漠钱每日一次）；2） 一项26 周阳性对照研究（阳性对照为吸入性糖皮质激素/长效02受体激动剂每日两次）；3） 一项64周阳性对照研 究（阳性对照为格隆钱每日一次、开放标签噫托漠钱每日一次）；

15、4） 一项52周安慰剂对照研究；5） 一项3 周安慰剂和阳性对照（阳性对照为嚏托漠钱每日一次）的运动耐量研究和6） 一项52周阳性对照（阳性对 照为吸入性糖皮质激素/长效02受体激动剂每日两次）研究。这些研究中有4项入选了中度至重度COPD患者C 64周研究入选患者为重度至极重度COPD1且过去 1年有至少1次中度或重度COPD急性加重病史的患者。在52周阳性对照研究中，入选了中度至极重度COPD,且过去1年有至少1次中度或重度CoPD急性 加重病史的患者。对肺功能的效应在多项临床研究中，本品可使肺功能（测定第1秒用力呼气容积，FEVl）出现具有临床意义的改善。 在Ill期研究中首次用药后5分钟内可观察到支气管扩张效应，并可从首次给药开始，作用维持24小时。支 气管扩张效应没有随时间推移而减弱。效应幅度依赖于基线气道受限的可逆性程度（经短效毒蕈碱受体拮抗剂支气管扩张剂和短效B2-受体激 动剂支气管扩张剂的检测）：基线可逆性低（5%）的患者通常支气管扩张效应低于基线可逆性较高（N5附） 的患者C在26周时（主要终点），本品使可逆性低（5%）的患者FEVl谷值增加80ml （本品组n=82,安 慰剂组n=42； p=0.053）,使可逆性较高（去5%）的患者FEVI谷值增加220ml （本品组n=392,安慰剂组 n=190 ； p0.