2023非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）治疗进展.docx

《2023非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）治疗进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）治疗进展.docx（9页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023非酒精性脂肪性肝病（NAF1D）治疗进展随着对非酒精性脂肪性肝病（NAF1D）机制研究的深入,双重打击理论无法充分解释遗传与环境之间以及不同器官系统之间的相互作用；因此，多重打击理论逐渐被接受。目前，NAF1D被认为是一种复杂的代谢疾病,由遗传易感性、宿主代谢紊乱和环境因素之间的复杂相互作用引起。许多因素影响其临床表现和疾病进展，包括种族、遗传易感性、饮食习惯、新陈代谢、免疫力、肠道微生物群和其他因素。胰岛素抵抗是NAF1D公认的机制之一。然而，脂质代谢紊乱与其引发的炎症反应之间的相互作用可以共同促进NAF1D的发生和发展。近年来，许多关于NAF1D的全基因组研究确定了与NAF1D易感

2、性相关的基因的多种多态性变化,这表明遗传和表观遗传变化可能在NAF1D的发病机制中发挥重要作用。肝脏异常的免疫微环境及其介导的炎症反应也可能在NAF1D的发病机制中起重要作甩更多研究表明，肠道菌群组成和结构的变化也可能对NAF1D的发生和发展产生重要影响。NAF1D的发病率在全球范围内持续快速增长，已成为世界慢性肝病的主要原因。因此，基于上述NAF1D发病机制中重要环节的靶向药物研发也在如火如荼地进行。NAF1D的治疗策略虽然NAF1D的确切发病机制仍有待阐明，但相关的危险因素是明确的，包括不健康的生活方式、胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（T2DM）,肝脂肪生成增加和肠道微生物群失调。目前没有

3、针对NAF1D的标准治疗方法；然而，欧洲肝脏研究协会（EAS1欧洲糖尿病研究协会（EASD欧洲肥胖研究协会和美国肝病研究协会（AAS1D）的临床实践指南明确指出，生活方式的改变可导致超重/肥胖NAF1D患者的体重减轻5%10%此外，美国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南还建议改变生活方式作为NAF1D患者的首选治疗。因此，通过合理的饮食和运动干预来优化生活方式，无疑是NAF1D治疗的基础和重要环节。药物联合使用，可以有效调节葡萄糖和脂质代谢,减少肝脏炎症和纤维化，可能对NAF1D的治疗更有益。非药物治疗策略饮食改变严格限制总热量、诱发酮症或减少游离糖摄入量和限制碳水化合物消耗可以增强肝脏

4、保护，从而使饮食干预成为治疗NAF1D的有希望的策略。热量限制（CR渥NAF1D最常见的饮食干预治疗策略。一项荟萃分析发现,西方饮食模式可使NAF1D风险增加56%,表明饮食模式与NAF1D风险相关，而地中海饮食（MD）可将这种风险降低23%。地中海饮食被定义为一种植物性饮食，其特征是高比例的单不饱和脂肪酸（MUFA）和饱和脂肪酸（SFA）,其中总脂肪占日常能量消耗的30%40%,并且基于水果和蔬菜，鱼类，全谷物，豆类和橄榄油。地中海饮食可以改善NAF1D患者的超重和内脏肥胖，减少肝脂肪变性，并减少肝硬化的发生。除地中海饮食外，近年来生酮饮食（KD,一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食结

5、构）也被用作治疗NAF1D的饮食干预。KD具有高比例的脂肪和低比例的碳水化合物、蛋白质和其他营养素，并且由于其碳水化合物的比例极低，它在NAF1D的治疗中也起着积极的作用。此外,几种新的饮食干预措施已被用于NAF1D患者的逐步治疗。例如，低热量和低脂肪饮食可以在短期内显著降低NAF1D患者的肝脏脂肪含量（1FCs运动干预除了饮食干预外，运动还可以改善葡萄糖和脂质代谢紊乱和降低肝脏脂肪含量，是治疗代谢相关疾病的有效方法。定期运动可以有效治疗非肥胖和肥胖患者的NAF1Do在临床实践中，阻力运动和有氧运动的结合已被证明更加合理和有效。例如，阻力运动相对安全，可以有效改善NAF1D患者的代谢状态。减肥

6、手术减肥手术是NAF1D肥胖患者的一种选择，他们对饮食变化和运动无反应或无法通过改变生活方式来减肥。减肥手术是美国和欧洲国家治疗肥胖症的另一种常用方法，但在中国比较少见。美国代谢和减肥外科学会儿科委员会（ASMBS）建议将代谢和减肥手术（MBS）作为青少年严重肥胖的有效治疗方法。由于任何手术治疗都有风险，减肥手术也不是完全安全和有效的。NAF1D患者的病情在减肥手术后恶化。虽然患者体重迅速减轻了35%,但可以发展为急性肝衰竭等严重并发症。总体而言，减肥手术的临床疗效和安全性需要进一步研究，以使其适合NAF1D患者。药物2型糖尿病药物虽然NAF1D的确切发病机制尚不清楚，但胰岛素抵抗在NAF1D

7、的发展中起着关键作用。T2DM患者中NAF1D的患病率很高；它与肥胖、高糖化血红蛋白、高脂血症和高丙氨酸氨基转移酶密切相关。因此，抗糖尿病药物常用于2型糖尿病NAF1D患者的临床治疗。胰高血糖素样肽-1受体激动剂G1P-1是一种响应食物摄入从前肠释放的肠道激素，可以刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽等，都是新型的抗糖尿病药。研究表明，这些药物可以减轻T2DM患者的体重，利拉鲁肽是NAF1D中研究最广泛的G1P-1RA药物。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者皮下注射1.8mg/d剂量的利拉鲁肽可改善肝脏的组织病理学，表现为NASH消退，患者耐受性良好，

8、肝纤维化无进展。在安全性方面,如临床试验所示，利拉鲁肽的使用通常与一些轻微的胃肠道不良反应有关，包括腹泻，便秘，食欲不振等。总体而言，大多数关于使用G1P-1RA药物治疗T2DM合并NAF1D或NASH的临床研究表明,这些药物是安全有效的，最常见的副作用包括一些胃肠道不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、便秘、食欲不振等。然而，需要大量的前瞻性研究来探索这些药物的合理剂量和持续时间。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SG1T-2)抑制剂是一种新型的口服降糖药,可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,从而降低血糖水平。以50mg/d的剂量口服依格列净24周可以改善患有NAF1D的T2DM患者的

9、肝酶水平和空腹血糖水平。日本研究人员报告了类似的发现。在另一项多中心、开放标签随机对照试验中，使用依格列净治疗72周的治疗方案可以改善NAF1D患者的肝纤维化、血糖水平和肥胖,与对照组相比,没有患者发生NASH;因此，依格列净可能在NASH的预防和治疗中发挥作用。关于卡格列净给药的研究相对较少。口服卡格列净，剂量为100mg/d,持续24周，可改善肝功能，减少内脏脂肪,从而对患有NAF1D的T2DM患者表现出治疗潜力。双服类双服类在治疗糖尿病方面非常有效。二甲双服是一种常见的抗糖尿病药物，是双服类药物的成员之一，可减少内源性葡萄糖产生；然而，其在NAF1D患者中的安全性和有效性仍然存在争议。总

10、体而言，没有足够的证据表明二甲双服在治疗NAF1D方面具有明确的作用；然而，一些研究表明，二甲双服可能在预防肝细胞癌和肿瘤中发挥作用，但需要进一步研究。睡嗖烷二酮类睡嗖烷二酮类药物作为过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR-Y激动剂，可改善肥胖和伴随的T2DM患者的胰岛素抵抗。口比格列酮是唯一纳入NASH治疗指南的糖尿病药物。然而，11比格列酮并不适合所有患者，可能会加重下肢水肿因此，严重肥胖、舒张功能障碍、充血性心力衰竭，同时使用氨氯地平或高剂量胰岛素等患者应谨慎使用。降脂药物他汀类药物是临床常见的降脂药物，NAF1D患者的血脂异常典型特征为甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（1D1-C）水平

11、升高和高密度脂蛋白胆固醇（HD1-C）水平降低,肝胆固醇的沉积也有助于NAF1D的进展。他汀类药物可以降低肝硬化患者肝硬化失代偿和死亡的风险，而在非肝硬化患者中，他汀类药物与发生肝硬化或纤维化进展的风险没有显著的相关性。然而，Athyros等人提出了不同的观点，认为他汀类药物可能在减少脂肪变性和改善脂肪性肝炎和纤维化方面发挥作用。然而，长期以来人们普遍认为他汀类药物具有潜在的肝毒性；因此,过去其用于治疗NAF1D患者的使用率一直很低。最近对美国NAF1D成人患者他汀类药物使用趋势的分析表明，NAF1D的发病与该疾病早期他汀类药物使用不足有关。随着对他汀类药物研究的深入，这一趋势正在逐渐改变。研

12、究还表明，他汀类药物与NAF1D患者癌症相关死亡率的显著降低有关。护肝药物熊去氧胆酸(UDCA)是人体内的一种内源性合成胆汁酸，具有抗氧化和抗炎作用，可预防肥胖相关疾病进展中的线粒体功能障碍。在一些早期临床试验中,UDCA在NAF1D/NASH患者中没有显示出明显的疗效。然而，它的肝脏保护作用已经得到证实；UDCA可以调节白色脂肪组织中的肝脏能量稳态和巨噬细胞极化,大剂量(2835mg/kg/d)UDCA治疗12个月可以降低NASH患者的肝转氨酶水平，改善血糖控制和胰岛素抵抗。此外，UDCA具有良好的安全性,肝功能没有恶化，主要不良反应是腹部不适和腹泻。法尼醇X受体(FXR)是核受体超家族的一

13、员，可以调节胆汁酸合成、糖脂代谢、肝脏炎症和纤维化过程。FXR激动剂增强胰岛素敏感性，抑制胆汁酸合成，并促进线粒体脂肪酸氧化。奥贝胆酸(OCA)是一种具有代表性的FXR药物。在SUnderMUda1iar等人的期试验中，在患有NAF1D的T2DM患者中，用25或50mg/dOCA连续治疗6周可以改善胰岛素抵抗，降低肝脏炎症和纤维化标志物的水平，并且耐受性良好。结果显示10mg/d或25mg/dOCA可以显著改善NASH患者的纤维化;然而，长期使用OCA治疗可能导致皮肤和皮下组织疾病、胃肠道疾病和胆固醇，这些不良反应可能限制OCA在NAF1D/NASH患者中的使用。益生菌靶向肠道微生物是近年来N

14、AF1D治疗的热门话题。肠道微生物群可能通过释放脂多糖(1PS增加乙醇产量以及激活管腔上皮细胞和肝巨噬细胞中的炎性细胞因子，从而在NASH的发病机制中发挥作用。肠道微生态障碍在慢性肝病中普遍存在，并在各种病因引起的肝硬化的发生和发展中发挥着重要作用。益生菌、益生元、合生元、粪便微生物群移植(FMT)等越来越多地作为常见的肠道微生态调节方法出现在临床试验中。一项随机对照试验表明，与牛奶相比，益生菌强化酸奶在改善患有NAF1D和MS的肥胖女性的IR和1FC方面更有益。24周内每天摄入220g酸奶可以减少炎症和氧化应激，调节脂质代谢，并改变肠道微生物群的组成。另一项安慰剂对照试验表明，连续8周口服益

15、生菌胶囊1actcare(含有7种益生菌),剂量为2粒/d,可以改善NAF1D患者的胰岛素抵抗,并降低炎症因子水平，包括肿瘤坏死因子C(TNF-Oo和白细胞介素-6(I1-6同样，在另一项研究中，每天口服一次含m3脂肪酸的Symbiter(可食用亚麻和小麦胚芽油各250mg,-3脂肪酸含量为3%5%),持续8周，可以降低NAF1D患者的1FC,改善血脂含量、代谢水平，并减少全身慢性炎症。然而，一些研究也报告了不同的结果。最近，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，以300亿CFU/d的剂量口服含有六种不同乳杆菌和双歧杆菌（MCPBCMC菌株）的多菌株益生菌6个月,对肝脂肪变性和纤维化没有显著影响

16、。然而，这项研究表明，益生菌可以稳定肠黏膜的免疫功能,改善黏膜通透性。总的来说,这些试验中的大多数都表明，靶向肠道微生物群可能对NAF1D有一定的治疗作用。然而，相关研究得出了不同的结论。干预时间、使用的方法、样本数量、研究指标和研究终点没有统一的标准。因此，需要进一步优化研究，以评估益生菌在治疗NAF1D中的真正益处。NAF1D是一种多系统代谢性疾病，通常伴有T2DM和代谢综合征，共同促进疾病进展。NAF1D的发病率每年都在增加，并且在世界范围内流行，但其发病机制尚未完全了解。因此，NAF1D已成为世界范围内肝病和代谢领域的一个新挑战和主要公共卫生问题。生活方式干预是一种重要的基础治疗方法。调节糖脂代谢仍然是NAF1D治疗中的重点。针对肠道微生物群治疗NAF1D的研究也在深化。此外,以PPAR激动剂、FXR激动剂和THR-激动剂为代表的各种新型代谢药物也在开发中，并处于临床试验阶段。然而，开发治疗NAF1D的新药还有很长的路要走。大多数治