药物晶型筛选高效方法：毛细管结晶.docx

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1、药物晶型筛选高效方法：毛细管结晶目录前言1?毛细管结晶在晶型筛选中的应用1?毛细管结晶制备亚稳晶型的原理2?通用试验方法2结束语3参考文献3前言根据ICH指导原则，API需要进行晶型筛选确定用于药物开发与生产晶型。但AP1的晶型筛选是一个长期且复杂的工作。在临床前不仅要进行晶型与盐型筛选确认化合物有多少种晶型，还需要通过比较晶型的理化性质确定最优晶型。如果晶型筛选不彻底，也很有可能在生产过程出现意想不到的新晶型。提前考虑药物晶型至关重要。但我们往往面对的问题是在早期研发中只能合成少量API,不够做标准的筛选工作。那么这时不防尝试毛细管结晶。通过文献检索与研究发现，对于容易结晶的化合物，毛细管结

2、晶可以用5010Omg的物料进行早期的晶型筛选，其筛选出的晶型数量与标准晶型筛选几乎相当。毛细管结晶在晶型筛选中的应用从文献调研结果来看，毛细管结晶的研究集中在2000年至2015年。而涉及的化合物包括游离态、盐和共晶，其结构相对简单。以下三种化合物是常用模型，用来举例说明毛细管结晶的筛选结果。盐酸二甲双1Ctt症-甲酸共品盐酸二甲双服的稳定晶型为FormAo运用毛细管蒸发结晶法进行的490组实验中，有45%的试验得到FOrmA.此外36%的试验得到一种新晶型FormBo研究发现在高温进行的毛细管蒸发更容易得到FormBo并且更细的毛细管内径(0.7mm)更易制备FormB0FormB是一种亚

3、稳晶型，当尝试从毛细管取出样品时发现FormB已转变为热力学稳定的FormA。因此毛细管结晶通常使用低X射线吸收的特制毛细管，当毛细管中出现固体后可以不用取出直接进行X射线粉末衍射。从盐酸二甲双的案例来看，毛细管结晶不仅可以制备出已发现的晶型，还能够制备出标准结晶筛选中难以获得的新晶型。ROY根据晶体颜色和晶体形貌来命名晶型，共存在6种晶型，分别是红色棱柱形(R)、黄色棱柱形(Y)、橙色片状(OP)、橙色针状(ON)、黄色针状(YN)和橙红色片状(ON)晶型。毛细管等温蒸发结晶可以制备上述全部晶型。经研究发现析出的晶型与过饱和度(母液浓度/溶解度)相关。例如，低过饱和度(13)容易析出YN,而

4、高过饱和度易析出ON。毛细管结晶在共晶筛选中也有应用。研究发现吐咤和甲酸可以形成不同比例的共晶。但1:1和1:4的共晶只能通过毛细管蒸发结晶得到。毛细管结晶制备亚稳晶型的原理毛细管结晶是缓慢蒸发结晶的一种方式，溶剂需要更长的时间挥发而创造过饱和度析晶。亚稳晶型是高能态(吉布斯自由能G)晶体，在高过饱和度下才有析出的可能性。毛细管结晶能够制备亚稳晶型的原理主要有两点：(1)小体积溶剂和极慢的蒸发速率最小化了温度波动带来的密度起伏，进而造成成核的可能性下降；(2)成核困难导致过饱和度逐渐累积至足够高，亚稳晶型的成核由高能量而推动。当然在高过饱和度状态也有可能析出多个晶型，甚至胶或油。?.通用试验方

5、法配置一定浓度的溶液，用注射器加入毛细管中。毛细管有0.7mm和Imm的内径可供选择。加液时要谨慎操作防止毛细管破损。将毛细管放在相应温度的水平平台缓慢蒸发。若试验中需要考察蒸发速率，则需要将毛细管的一端堵住后，在不同时间检测液体长度。待溶剂挥干后则进行XRPD检测确定晶型。通过改变如下参数筛选晶型：溶剂、浓度、毛细管内径、蒸发温度和压力。结束语毛细管结晶可以用于制备高能量的亚稳晶型，使用很少量的物料完成晶型筛选，通过原位XRPD检测鉴别晶型，并在合理的试验数量下得到已发现的晶型。虽然目前报道的文献数量有限并且分子结构较为简单，但模型化合物通过毛细管结晶都可以筛选出来已知晶型。毛细管结晶有极大的潜力用于早期晶型筛选，为药物处方前研究打下坚实的基础。参考文献1 Jon1.Hi1den,CaesarE.Reyes;Crysta1Growth&Design.2003,3(6),921-926.2 Scott1.Chi1ds,1eonardJ.Chya11JeanetteT.Dun1ap;Crysta1Growth&Design.2004,4(3),441-449.3 Rachae11ee,AndrewJ.Firbank,Michae1R.Probert;Crysta1Growth&Design.2016,16(7),4005-4011.