最新：早产儿甲状腺功能减退.docx

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1、最新：早产儿甲状腺功能减退摘要甲状腺激素在早产儿生长发育过程中发挥重要作用，甲状腺功能减退将造成早产J怀可逆的发育障碍或损伤，特别是影响神经系统发育。目前对早产儿甲状腺功能减退缺乏系统而全面的认识。本文结合国内外最新文献,对早产儿甲状腺功能减退的病因、分类、诊断与治疗做出全面概括，旨在为临床提供诊断和治疗依据。随着围产医学的发展，早产儿救治成功率大幅度提高，早产儿生存质量愈来愈受重视，与之相关的甲状腺功能也受到越来越多的关注。尤其是胎龄34周以下的早产儿往往存在甲状腺功能异常，且胎龄越小，甲状腺功能异常越多1。早产儿因下丘脑和甲状腺发育不成熟，同时可能因缺氧、窒息、呼吸窘迫等疾病因素影响甲状腺

2、功能，更容易出现甲状腺功能减退2。甲状腺激素对神经系统及其他器官系统的早期发育和机体代谢有重要作用，虽然早产儿可逐渐成熟，但早期甲状腺功能减退仍可对早产儿的生长发育造成影响，导致器官系统发育落后、出现并发症、增加死亡率，甚至与后期的低智商及神经系统后遗症有关。一、简介据国外报道，早产儿持续性甲状腺功能减退症的发生率与足月新生儿无差异，但暂时性低甲状腺素血症(transientKypothyroxinemiaofprematurity,THOP)更为普遍。日本Chung等4报道胎龄32周以下早产儿THOP发病率为12%。Goissen等5报道胎龄32周以下早产儿甲状腺功能减退发生率高达29%,2

3、8周以下早产儿甚至达到64%o在比利时进行的研究中，5%18%的早产儿患有甲状腺功能减退症。目前国内尚缺乏详细的流行病学调查资料,仅有报道早产儿THoP发生率为35.7%o碘是甲状腺激素不可缺少的成分，早产儿每日碘的需求是足月儿的2倍以上，欧洲的研究显示，大多数早产儿存在出生前后的碘缺乏7。2 .甲状腺的胚胎发育：甲状腺起源于咽底部，胚胎发育第3周呈憩室状，第7周移至正常位置,第10周开始摄取碘及碘化酪氨酸，第12周能偶联成三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)并释放至血循环,妊娠中期胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴开始发挥作用。因此，早产儿胎龄越小、体重越低，T4、游离T4(FT4)和游离T3

4、(FT3)水平越低。胎儿期甲状腺激素及功能特点：(1)妊娠过程中促甲状腺激素(TSH)不能通过胎盘，甲状腺激素很少通过胎盘，故胎儿血清TSH浓度可反映胎儿TSH的分泌和代谢；(2)抗甲状腺药物、放射性碘可自由通过胎盘影响胎儿甲状腺功能；(3)虽然母体TSH不能通过胎盘，但甲状腺功能减退的母亲可将甲状腺结合抑制球蛋白输送给胎儿，阻断新生儿甲状腺中的TSH受体。3 .甲状腺激素的生理作用：主要表现为以下几方面：（1）加速体内细胞氧化反应速度，从而释放热量；（2）促进细胞组织生长发育和成熟,促进钙磷在骨质中合成代谢以及骨、软骨生长，促进性器官发育及正常生殖功能成熟；（3）促进蛋白质合成，增加酶的活力

5、；（4）促进糖吸收、糖原分解和组织对糖的利用；（5）促进脂肪分解和利用；（6）促进胚胎期或生后早期脑发育、分化、成熟,胚胎期或生后早期甲状腺激素不足会导致神经细胞分化成熟延迟、神经突触变短、髓鞘形成障碍、大脑皮层神经原体积减少等改变，临床表现为脑发育不全、智力低下、反应迟钝等症状；（7）甲状腺激素过多可出现肌肉神经应激性增高，出现震颤；（8）甲状腺激素能增强-肾上腺素能受体对儿茶酚胺的敏感性，故甲状腺功能亢进患者出现心跳加速、心输出量增加等；（9）甲状腺激素分泌过多引起食欲亢进、肠蠕动增加、大便次数增多，但质正常，甲状腺功能减退时常有纳差、便秘。除此之外，甲状腺激素对维生素的代谢过程也有一定影

6、响，还能促进垂体生成、分泌生长激素并促进生长激素发挥作用。婴儿期作用最明显，尤其是出生后6个月以内。4 .早产儿甲状腺功能减退分类：（1）按病因可分为：原发性：TSH升高，FT4降低；继发性：即中枢性（下丘脑/垂体病变），FT4降低，TSH正常或降低。（2）按转归可分为：暂时性：因母亲或新生儿等各种原因致使甲状腺激素分泌暂时缺乏,甲状腺功能可恢复正常；永久性：甲状腺功能持续减低，需终身替代治疗。二、常见早产儿甲状腺功能减退1 .THOP:又称低甲状腺素血症（低T4和正常TSH由于早产儿下丘脑-垂体-甲状腺系统功能不成熟、甲状腺合成分泌异常，易出现T4水平下降而不伴有TSH水平升高。这种T4水平

7、低下是暂时的，随着早产儿的逐步成熟可自行恢复正常。这种特殊的生理现象被称为早产儿THoP。胎龄越小、出生体重越低，THOP发生率越高。胎龄24-27周、出生体重1000g的早产儿是THOP的高危人群8。造成THOP高发生率的原因有：（1）下丘脑-垂体-甲状腺轴发育不成熟：下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）产生减少,甲状腺对TSH的反应不成熟,甲状腺滤泡细胞组织脱碘能力不足，将T4转化为活性T3的能力降低。但是，TSH和T4对TRH的反应是正常的，所以不成熟的部位可能是下丘脑9。胎龄28周的早产儿生后第1周FT4浓度较低，此后逐渐升高，并且在生后2个月时达到与足月J同的水平9。有研究报道了基于

8、胎龄和日龄的甲状腺功能正常值10。（2）疾病：感染、新生儿呼吸窘迫综合征、缺氧缺血性脑病可以引起早产儿缺氧、酸中毒等，进一步导致下丘脑功能损害、碘摄取抑制、甲状腺血流减少、甲状腺结合球蛋白（TBG）减少等，从而引起甲状腺功能减退。国外研究报道早产儿甲状腺功能减退与炎症也密切相关11。（3）母体抗体影响：当母亲存在免疫性抗体导致的甲状腺功能减退时，循环中的甲状腺自身抗体可以穿过胎盘，其中甲状腺结合抑制球蛋白可阻断新生儿甲状腺中的TSH受体。（4）胎儿暴露于抗甲状腺药物：母体服用抗甲状腺药物可导致新生儿甲状腺激素合成减少,如甲硫咪嗖和丙基硫氧嚓碇等。（5）母亲接触碘：母亲服用胺碘酮或暴露于碘造影剂

9、可能导致婴儿出现THOP12o临床尚无THOP的统一诊断标准,一般认为早产儿脐带血或血清T4及FT4降低，TSH正常或略高（20m1）,TSH及T4对TRH刺激试验反应良好，TBG正常，T4、FT4低于同胎龄、同日龄婴儿第十百分位可考虑诊断。2 .低T3综合征：也称为正常甲状腺疾病综合征，主要表现为T3降低，T4正常或降低，FT4正常或升高，TSH正常13。早产儿可能因营养不良、酸中毒、缺氧、感染等使周围组织脱碘酶受抑制，T4向T3转变受阻。这种状态可持续12个月，待原发病好转后，T3逐渐上升，甲状腺功能恢复正常。3 .低甲状腺素血症伴TSH延迟升高：即不典型甲状腺功能减退，常发生于正常甲状腺

10、疾病综合征恢复期，与以下原因有关：(1)碘暴露：长期局部使用碘可以暂时抑制甲状腺功能。碘容易渗透早产儿皮肤造成过多碘摄入(如局部皮肤消毒剂聚维酮碘溶液过量使用)，但早产儿甲状腺不能减少相应的摄碘量，并且因肾脏排出碘的能力较低，可由此引起碘过量14。过量碘可抑制甲状腺轴，导致碘的有机化过程突然受抑制，从而减少甲状腺激素的合成15。(2)碘缺乏:妊娠早期胎儿以胎盘转运的甲状腺激素作为T4的唯一来源维持神经系统正常发育。胎龄24周时胎儿甲状腺才开始分泌极少量的甲状腺激素16。早产儿过早脱离母体，缺少甲状腺激素及碘的来源，而自身甲状腺摄碘能力不足，易发生不典型甲状腺功能减退。本病也与早产儿下丘脑、甲状

11、腺发育不成熟有关，多见于极低出生体重儿、低出生体重儿及其他重症新生儿，需与早产儿THOP和轻型永久性甲状腺功能减退区别。TSH初筛可能造成漏诊，需要复查13。4 .孤立性高TSH血症：表现为T4正常、TSH升高。尽管T4正常，TSH升高仍表明激素产量不足。在早产儿生后12d内可由于寒冷引起TSH激增,也可由于甲状腺功能不成熟、碘缺乏或药物引起暂时性TSH升高。甲状腺激素的生物合成障碍及甲状腺发育不良，特别是甲状腺异位也可能是其原因。这种现象可持续数年。5 .彳氐T4和高TSH:母亲使用抗甲状腺药物、母体碘缺乏或过量、母体存在TSH受体阻断抗体,肝血管瘤患儿、局部碘暴露、使用多巴胺或类固醇类药物

12、、胎龄30周早产，均可能发生此类甲状腺功能减退。考虑到存在智力低下的风险，3岁前的患儿均应接受治疗，3岁以上患儿需重新评估17。6 .早产儿永久性甲状腺功能减退：（1）甲状腺发育异常：在碘充足的国家，85%的永久性甲状腺功能减退是由于甲状腺发育异常所致。甲状腺发育异常呈现3种主要形式：甲状腺异位、甲状腺未分化和甲状腺发育不全。甲状腺异位占甲状腺发育不全导致的先天性甲状腺功能减退的三分之二，并且是女性常见。通常在甲状舌管处可发现甲状腺残留物18o对新生儿甲状腺进行的一项研究发现异位甲状腺组织低于舌骨并且高于甲状软骨。甲状腺未分化指完全没有甲状腺组织。（2）甲状腺激素合成和代谢缺陷：占永久性先天性

13、甲状腺功能减退症的10%15%.归因于甲状腺激素合成的先天性缺陷，也称激素缺陷，或外周甲状腺激素转运、代谢或作用的缺陷，其中最常见的是甲状腺过氧化物酶（TPO）活性缺陷。TPO是催化甲状腺激素合成的关键酶，参与甲状腺球蛋白（TG）酪氨酸残基的碘化和碘化酪氨酸的偶联。TPO严重缺陷可导致组织缺碘19。(3)靶器官无反应和中枢性甲状腺功能减退症：靶器官无反应包括甲状腺对TSH无反应及周围组织对甲状腺激素无反应。中枢性甲状腺功能减退症是继发于下丘脑或垂体病变所致的TRH或TSH分泌不足20。三、筛查与诊断早产儿TSH升高往往会延迟，因此，早产儿在生后24d筛查时可能不会显示出TSH水平升高,需要在生

14、后15d或30d后进行第2次筛查或在出生7d后筛查3。目前,国际上通常采用的方法为足跟血筛查,对阳性患儿(T殳TSH10-20m1为阳性，切点值根据实验室和试剂盒略有不同)需采集静脉血进一步做甲状腺功能检查。大多数研究将血清TSH9mU/1、FT40.6ng/d1(7.7pmo1/1)作为原发性甲状腺功能减退的诊断标准21。该筛查方法可能漏诊TBG缺乏症、下丘脑垂体性甲状腺功能减退及TSH迟缓性升高的患儿。也有采取T4检查作为筛查的方法,但这将漏诊TSH升高而T4正常的患儿。故目前最理想的筛查手段是同时测定TSH和T4o甲状腺功能减退诊断明确以后,需要进一步检查以明确病因：(1)甲状腺超声可检

15、测甲状腺位置及大小，但其准确性不如核素显像，不能区别异位甲状腺和无甲状腺；(2)甲状腺核素扫描可判断有无甲状腺组织及是否异位，是目前诊断新生儿甲状腺解剖发育异常的最佳方法；(3)血清甲状腺球蛋白可判断甲状腺合成功能的异常；(4)其他检测方法还包括基因检查、体激素测定、TRH受体基因分析、下丘脑垂体和视神经磁共振检查等。甲状腺功能减退的患儿常合并其他先天缺陷，其中最常见的是先天性心脏病。所以，对甲状腺功能减退患儿需要更为细致的体格检查，若发现可能存在任何心脏方面的异常，需完善超声心动图检查进行确诊。甲状腺功能减退患儿还可能发生听力障碍，故需筛查听力22。四、治疗1 .治疗目标：目前没有关于早产儿

16、甲状腺功能减退治疗目标的相关文献。美国儿科学会(AmericanAcademyofPediatrics,AAP)对新生儿先天性甲状腺功能减退症的筛查和治疗目标为23:血清FT4或T4在生后第1年应保持在正常范围上限,即第1年血清T4水平为130206nmo11(1016gd1)z游离T4为1830pmo1/1(1.4-2.3ng/d1),血清TSH水平应保持在5mU/1以下。2 .治疗监测：AAP推荐的监测计划24:在开始1-甲状腺素治疗后的第2周和第5周各监测1次前6个月每12个月1次,6个月至3岁每34个月1次，之后每隔612个月1次直到正常。改变治疗剂量4周后如果结果不正常或者怀疑结果与治疗不符合者，则需更频繁地检测。3 .治疗方法：(1)永久性甲状腺