2023慢性肝病合并胆汁淤积症.docx

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1、2023慢性肝病合并胆汁淤积症肝内胆汁淤积症（IHC）是一种普遍存在于慢性肝病人群的临床症候群，虽然早期多无症状，但持续进展可导致乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等表现，严重影响患者预后。因此在慢性肝病的早期和全程中需要对IHC进行监测并及时干预。国际肝病特此总结相关研究进展及指南共识更新，供读者学习参考。01、IHC持续进展加重肝脏病变，影响患者预后，应尽早治疗肝内胆汁淤积症（IHC）普遍存在于各种慢性肝病，2015年统计数据显示上海市住院慢性肝病患者IHC发病率达到了10.26%,且发生率随年龄增加呈上升趋势。早期欧洲开展的一项纳入2520例患者的多中心研究显示，初次诊断的慢性肝病患者中35%出

2、现IHC2。所以需要重视慢性肝病人群的IHC监测。持续IHC可导致肝脏不可逆病变，可能诱发肝硬化、肝癌，最终导致肝衰竭。IHC的持续发作还可导致其他系统的严重并发症发生，如中枢神经系统功能障碍，心血管系统的心肌收缩力下降和心动过缓等，最终致使多系统损伤。因此，临床上需要及时对IHC疾病做出诊断和治疗，并做好全程的监测和随访。此外，近年来越来越多的数据表明IHC治疗时机应该前移，尽早治疗可实现更多获益。在早期血清碱性磷酸酶（A1P）和Y-谷氨酰转移酶（GGT）异常时就应考虑治疗，而无论患者有无症状。IHC的治疗不仅要考虑疗效和安全性，而且要注重患者治疗的依从性和生活质量的提高。02、A1P和GG

3、T升高是IHC早期特征性表现，亦是主要诊断指标IHC是一组临床症候群，早期往往无症状，仅表现为A1P和GGT升高，随着病情进展可出现高胆红素血症（图1）。对于慢性肝病合并IHC人群，除原发疾病相关临床症状外，肝内胆汁淤积还可引起乏力、纳差、恶心、上腹不适等非特异症状，重症患者可进一步出现黄疸、皮肤瘙痒、脂肪泻、黄色瘤、骨质疏松和粪便颜色变浅等表现。一肝内胆汁淤积的进程一/早期隐形黄疸期显性黄疸期重度黄疸期仅A1P,GGT异常ATBi134umo11，TBi1340umo11合并胆酶/肝酶升高合并胆酶/肝酶升高合并胆酶/肝酶升高图1.肝内胆汁淤积的进程胆汁淤积患者伴有血清胆汁酸、A1P和GGT明

4、显升高，其中以A1P反映胆汁淤积的特异性最高。A1P由肝细胞合成，经胆道排泄。当肝细胞受损时，胆道排泄不畅可使A1P返流入血增加，同时毛细胆管内压增高进一步诱发A1P产生增多，淤积的胆汁酸可加剧A1P自脂质膜析出，最终使IHC患者血清A1P明显增高。此外，GGT增高较其他血清酶出现得更早，持续时间更长，是肝内胆汁淤积敏感性最高的指标。虽然目前IHC诊断标准尚存争议，需要根据临床表现及体征、生化、病原学、病因学、血清学、血清免疫学、基因组学、影像学（超声、CT及MRI）和肝组织病理学检查等进行综合诊断，但我国指南和共识一致推荐A1P和GGT升高作为主要诊断指标，通常A1P1.5U1N,GGT3U

5、1N即可判断存在IHC3,为临床可结合患者症状或体征判断是否需要进行治疗（图2）。图2.胆汁淤积性肝病诊断及鉴别诊断流程03、推荐SAMe治疗慢肝合并IHC,患者可实现多重获益IHC的治疗目标是改善肝脏功能、缓解症状及延缓疾病进展。腺昔蛋氨酸（SAMe）是一种增加胆汁分泌类药物，不仅可降低IHC患者的胆汁淤积指标和症状，而且可缓解普遍存在的情绪负担，被广泛推荐用于IHC治疗，也同样适用于慢性肝病合并IHC人群。基于三大作用机制（促转甲基、转硫基和转丙氨基），SAMe不仅可保护细胞膜和修复肝内胆管、抗氧化和解毒、促进肝细胞合成和修复，还可改善抑郁、疲乏和睡眠障碍，参与免疫调节，抗纤维化和延缓肝硬

6、化进展，为患者带来多重获益。（1）病毒性肝炎合并IHC一项多中心、随机、开放标签研究比较慢性病毒性肝炎合并IHC（Tbi121N,持续1周以上）患者接受SAMe或茵陈素加天丹参酮治疗（TCR）的效果，结果表明SAMe治疗组各项肝酶和胆酶指标应答率显著高于对照组。此外，王琛等人发现SAMe治疗慢性HBV感染孕妇亦有很好的疗效和安全性：口服SAMe2周后，GGT和A1T均显著降低，且无皮疹、瘙痒、胃肠道反应等不良反应，孕早期用药对妊娠结局无明显不良影响。SAMrGGT442对氨姐503m1OOA1TOooO()21接受不同治疗后对STB和SCB以及转氨酶水平的应答率指标针剂治疗阶段结束SAMeTC

7、R口服治疗阶段结束SAMeTCRSTB应答a(%)79*5192*66SCB应答a(%)79*5192*69AST应答b(%)85779492A1T应答b(%)848397*84治疔两周后患者GGT和A1T水平图3.SAMe有效改善各项肝功能指标：相比TCR和未治组刀(2)慢性酒精性肝病合并IHC一项前瞻性、观察性、多中心研究纳入243名慢性酒精性肝病合并IHC患者，所有患者口服SAMe800-1000mg/d,持续6周。结果显示，相比基线，患者肝功能生化指标(TBiI.SCB.A1P.GGT.A1T和AST)显著降低(0.0001),患者健康、经济负担显著改善(A0.00001),休假天数、

8、门诊就诊次数和因病休假天数减少，IHC症状和体征(疲劳.黄疸和瘙痒)显著降低(P0.05)。图4.SAMe显著降低各项肝功能生化指标和减少患者休假天数网此外，SAMe亦被写入我国酒精性肝病防治指南(2018更新版)，推荐用于改善酒精性肝病患者的临床症状和血清生物化学指标。(3)药物性肝损伤合并IHC一项评估SAMe治疗血液肿瘤化疗后急性肝衰竭的研究，初始阶段患者静脉或肌肉注射SAMe(400-1200mg/d,2周)，维持治疗阶段口服SAMe(800-1600mg/d,4周)。结果显示，IHC患者症状和体征(疲劳、黄疸和瘙痒)在治疗2周后改善或缓解，并在整个研究过程中持续改善；无抑郁情绪患者比

9、例从基线时的39.7%增加到第14天的56.2%和第42天的61.6%;肝酶(TB.A1T和AST)在治疗后14天和42天显著降低；GGT水平在第14天显著降低使用SAMe治疗后,毒性产物丙二醛指标显著改善，接近正常水平1。】。图5.SAMe2周降低胆酶水平和改善情绪、疲劳等问题【刈同样，SAMe被写入中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版），推荐用于A1P升高的胆汁淤积型药物性肝损伤】。AAA（4）肝癌合并IHC一项针对肝癌左半肝切除患者的研究，在基础治疗相同的情况下，给予试验组术中静脉注射SAMe,术后两组常规注射SAMe治疗5天。结果显示试验组术后肝功能损伤减轻，TBiI和DBiI水平显

10、著低于对照组（P0.05）;肝再生显著，术后肝再生率（1RR）和I1-22表达显著高于对照组口2】。一项比较SAMe与多烯磷脂酰胆碱+门冬氨酸鸟氨酸用于肝切除术患者的研究表明，SAMe组术后A1P和GGT水平显著低于对照组（PoUIn图6.SAMe显著降低肝癌患者术后TBi1DBikA1P和GGT水平”冏此外，中国临床肿瘤学会（CSCO）撰写的原发性肝癌诊疗指南（2023年版）亦推荐SAMe用于利胆治疗（I级专家推荐）口旬。小结慢性肝病合并IHC普遍存在，早诊早治是改善患者预后的关键，需要重视早期和全程监测。SAMe兼具改善肝功能和情绪障碍等多重作用，适用于不同肝病人群，是慢性肝病合并IHC的

11、优选方案，临床推荐剂量为12g/d,肌肉或静脉注射，根据病情严重程度可酌情加量，病情稳定后可以改为片剂进行维持巩固治疗。期待SAMe为更多肝病患者带来临床获益！参考文献：1曹旬旬，高月求，张文宏，等.基于上海市住院慢性肝病患者胆汁淤积患病率的调查研究几中华肝脏病杂志，2015,23(8):569-573.DOI:10.3760cma.j.issn.1007-3418.2015.08.003.2Borto1iniDM,A1masioP1BrayG,eta1.Mu1ticentresurveyofthepreva1enceofintrahepaticcho1estasisin2520consecu

12、tivepatientswithnew1ydiagnosedchronic1iverdiseaseJ.DrugInvestigation,1992z4(4):83-89.DOI:10.1007BF032583683国家感染性疾病临床医学研究中心.肝内胆汁淤积症诊治专家共识(2023年版)J.中华肝脏病杂志,2023,30(2):137-146.DOI:10.3760501113-20230119-00033.4中华医学会肝病学分会.胆汁淤积性肝病管理指南(2023)J.临床肝胆病杂志,2023,38:62-69.DO110.3969j.issn.1001-5256.2023.01.010.5O

13、noratoA,Napo1itanoA,SpotoSzeta1.S-adenosy1methioninesupp1ementationmayreducecancer-re1atedfatigue:aprospectiveeva1uationusingtheFACIT-Fquestionnaireinco1oncancerpatientsundergoingoxa1ip1atin-basedchemotherapyregimensJ.Chemotherapy,2023z66(5-6):161-168.DOI:10.1159/000517376.6Bao-enfW.Ademetionine1,4B

14、utanedisu1phonatevsTraditiona1ChineseMedicinefortheTreatmentofHepatoce11u1arJaundiceComp1icatingChronicVira1Hepatitis.C1in.DrugInvestig.21,765-773(2001).https:/doi.Org/10.2165/00044011-200121110-000047王琛,张在慧,陶承静.腺苗蛋氨酸肠溶片对乙型肝炎病毒感染孕妇孕早期轻度肝损伤的保护作用研究J.中国基层医药,2023,27(23):2821-2824.DOI:10.3760cma.j.issn.1008-6706.2023.23.002.8ChoudhuriG1SinghT.Heptra1(Ademetionine)inpatientswithchronica1coho1ic1iverdisease:Resu1tsofamu1ticentreobservationa1studyinIndianpatients.IntJResHea1thSciInternet.2014Ju131;2(3):831-41.Avai1ab1efromDOI:10.3760cma.j.issn.1007-3418.2018.03.007.101a