2023肝癌靶免联合治疗进展.docx

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1、2023肝癌靶免联合治疗进展肝细胞癌（HCC）是最常见的人类癌症之一，早期肝癌患者可采用手术切除、射频消融等手段进行治疗。然而，由于HCC患者早期往往无特异性表现，大量患者确诊时已为晚期。靶免联合治疗是晚期肝癌的重要治疗模式。原发性肝癌是目前我国卷4f常见恶性肿瘤及；2位肿瘤致死病因，5年生存率提高缓慢。2023年中国肝癌新发病例417,占全球新发肝癌45.3%;死亡病例39.1万，占全球肝癌死亡47.1%o709肝癌患者初诊时即为中晚期我国肝癌由HBV感染引起的比例高达83.77%10肝癌耙向治疗终有突破，疗效有明显改善，但仍有提升空间。目前获批的一线治疗靶向药物包括索拉非尼、仑伐替尼、卡博

2、替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼、多纳非尼2。HCC系统抗肿瘤治疗进入免疫联合靶向时代。2019年版原发性肝癌诊疗指南一线治疗仅推荐了仑伐替尼（证据等级1,推荐A）、索拉非尼（证据等级1,推荐A）、FO1FoX4方案（证据等级1,推荐A）、奥沙利的的系统化疗联合索拉非尼（证据等级3,推荐C）、三氧化二珅（证据等级3,推荐C）。2023年版原发性肝癌诊疗指南中扩大了免疫联合靶向的一线推荐治疗方案：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（证据等级1,推荐A）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（证据等级1,推荐A）、多纳非尼（证据等级1,推荐A）、仑伐替尼（证据等级1,推荐A）、索拉非尼（证据等级1,推荐A）、F01F

3、0X4方案（证据等级1,推荐A）、三氧化二珅（证据等级3,推荐C）。其他一线治疗进展：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、纳武利尤单抗联合仑伐替尼、CS1003（PD-1单抗）联合仑伐替尼、特瑞普利单抗联合仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合奥沙利粕、度伐利尤单抗联合曲美木单抗、信迪利单抗联合IBI3103o一.靶向药物联合免疫治疗1.IIVIbraveI50:阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）对比索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌（UHCC）的III期临床研究4。（图图11） KK&*.静格性M不可切HCC 21个可费 ECoGPSQM CheM-PughA(Nsor主要研究终点为总生

4、存期（OS）及无进展生存期（PFS）。尽管中国人群基线疾病程度更重，以乙肝感染相关HCC为主，但研究表明，中国人群中位OS24个月，中位PFS6.9个月，全球人群中位OS19.2个月。国人总的OS和PFS的临床获益与全球人群一致，OS获益程度更大。HCC作为完全缓解率(CR)较低的癌种,联合方案仍取得了6%的CR率(RECIST1.1),mRECIST标准CR率10%。(客观缓解率)0RRCR(RECIST1.1):30%8%vs11%1%zORR/CR(HCCmRECIST):35%12%vs14%3%o阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著提高肿瘤缓解率。2、ORIENT-32:信迪利单抗+贝伐珠

5、单抗生物类似物vs索拉非尼一线治疗晚期HCC,一项随机、开放标签.多中心III期研究5。(图2)图2共同主要终点：OS;按照RECIST1.1,独立影像学评审委员会评估的PFSo结果显示，相较于索拉非尼组，联合治疗组的死亡风险降低43%,进展风险降低43%0联合治疗组的ORR也显著高于索拉非尼组：以RECIST1.1标准评估，两组ORF分别是20.3和4.1%似mRECIST标准评估，两组ORR分别是23.4%和7.1%因此，联合方案OS、PFS和C)RR显著获益。3、仑伐替尼+帕博利珠单抗1)1EAP-002研究：一项多中心、随机.对照、双盲、In期研究，仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+

6、安慰剂一线治疗晚期仑伐鼠mg（体M1）12mg（体BiO）POQO*帕博利0酰200mf1IVO3WN395仑我尼SmQ（体604戚12mg（体260kg）PO8安丽（生8HWMW8WN399图3jf7B: POH不可耐受 IewmmsV5慰剂至多35阉期(可继续仑伐尼HCC6o（图3） 影”、旭笊学或细总学29HCC ECOGPSQH BC1c 研究前7天内CMd“Affi 资个可IIM灶（RECISTV11） ftittHCVK）Bff1WHBVK符合入组条件的HCC患者按1:1随机分配至仑伐替尼(体重60kg的患者为8mg天;体重60kg的患者为12mg天)联合帕博利珠单抗(200mgI

7、VQ3W)或仑伐替尼联合安慰剂。主要终点：BICR根据RECIST1.1评估的PFS.OSo双终点：最终分析时的OS(=0.0185)及首次中期分析(IA1)时的PFS(a=0.002)。次要终点：BICR根据RECIST1.1评估的ORR.缓解持续时间(DOR)、TTPx安全性、耐受性。1EAP-002结果仑伐替尼+帕博利珠单抗vs仑伐替尼+安慰剂OS、PFS双阴。1EAP-002研究共入组了794例HCC患者，生存结果为OS:21.2个月VS19.0个月(p=0.0227),PFS:8.2个月VS8.0个月(IA1,P=0.0466),未达到预设的统计学显著性，仑伐替尼+帕博利珠单抗殳有达

8、到优效性结。ORR:26.1%vs17.5%(RECIST1.1)fORR:40.8%vs34.1%(mRECIST)o安全性：未见新的AE,3-5级TRAE为62.5%VS57.5%o研究结论：1EAP-O02的结果与早期研究疗效和安全性一致，并未观察到新的安全性信号，仑伐替尼联合帕博利珠单抗+TACE的III期1EAP-012研究正在进行中。2)KeyNote524:仑伐替尼+帕博利珠单抗用于uHCC患者的Ib期研究7。研究总共纳入104例患者，截至2019年10月31日，37(37%)名患者仍在接受治疗(联合治疗34人，仅仑伐替尼3人)。中位随访时间10.6月(95%CI:9.2-11.

9、5)。研究结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗方案具有可靠的抗肿瘤活性ORR和疾病控制率(DCR)明显提高(图4)。仑伐替尼+帕博利珠单抗(N=IOO)mRECISTIIRRECIST1.1IIRmRECISTIRORR1n(%)95%C146(46)(36-56.3)36(36)(26.6-46.2)41(41)(31.3-51.3)局圭客飕n(%)CR11(11)1(1)5(5)PR35(35)35(35)36(36)SD42(42)52(52)45(45)PD7(7)7(7)7(7)未知/不可评估5(5)5(5)7(7)确认缓解患者的中位DOR,月(95%CI)8.6(6.9-NE)12.6

10、(6.9-NE)12.6(6.2-18.7)确认缓解患者的中位TTP,月(范围)1.9(12-5.5)2.8(12-7.7)2.7(1.2-11.8)DCR,n(%)95%CI88(88)(80.0-93.6)88(88)(80.0-93.6)86(86)(77.6-92.1)图4.KeyNote524研究结果仑伐替尼+PD-1还能使用吗？1EAP-002试验组帕博利珠单抗+仑伐替尼在OS、ORR绝对值与其他研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，阿替利珠单抗+卡博替尼）类似，PFS绝对值。南方医院肝脏肿瘤中心进行了仑伐替尼+PD-1回顾性多中心研究，仑伐替尼+PD-1回顾性多中心研究扩大样本后8,显示

11、出仑伐替尼+PD1在临床上有其应用价值。4、替雷利珠联合仑伐替尼一线治疗不可切除HCCBGB-A317-211研究：一项单臂、多中心.开放标签.II期研究9。（图5）20OmgIVQ3WN-12ettiie8mgS4mgPOQO务二部分rnRf2DBWaf1M200m0fVO3W*仑伐息12m8mPOOO治疗同B1持续直至：疾痛迸展W性不可耐受死亡啕!胆知情同意至多12个月主要入绢标准（N66） 不可切MIBewMe移住HCC 展在未接受过任何系统会厅 BcICBrCW）R中BiI1eJ1r为不法网Wwm治疗3联ffJaan CbMPughAtB ECOGPSOd IhBtt未，计f黛主干睢下

12、 个可JMMm(RECISTVI.1)主要研究终点：独立影像评估委员会（IRC）根据RECIST1.1评估的ORo次要研究终点：安全性及耐受性；研究者根据RECIST1.1评估的ORR翁别由研究者和IRC根据mREQST和很EC1ST评估的ORR;分别由研究者和IRC根据RECIST1.1、mRECIST和iRECIST评估的DORsDCR和PFS。BGB-A317-211研究结果：截止2023年7月7日，中位研究随访时间为12.5个月(0.9-22.1月)。本研究有效性分析共纳入62个患者，其中前60例患者中有23个应答者达到了统计学优效性。IRC和研究者根据RECIST1.1确认的ORR分

13、别为38.7%和41.9%;DCR为90.3%和85.5%o在出现肿瘤缓解的患者中，IRC和研究者根据RECIST1.1评估的中位DOR未达到;IRC和研究者根据RECIST1.1评估的6个月无事件(未发生死亡或进展)率分别为86.9%(95%CI:56.5%,96.6%)和70.7%(95%CI:47.6%,85.0%)。5、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(C+R)vs索拉非尼(S)一线治疗uHCC10(6)SHR310研究：一项多中心、随机对照.开放标签.III期研究(NCT03764293)o符合入组条件的HCC患者按1:1随机分配至卡瑞利珠单抗(200mg,iv,Q2W)+阿帕替尼(250m

14、g,po,QD)或索拉非尼(400mg,POzBID),治疗直至无临床获益或无法耐受毒性。主要终点：BICR根据RECIST1.1评估的PFS,OS;次要终点：ORR。SHR-310研究结果：OS、PFS均达到统计学终U。生存结果：PFS:5.6个fvs3.7个月(P0.0001),OS:22.1个月VS15.3个月(P0.0001),ORR:25.4%vs5.9%(RECIST1.1),ORR:3.1%vs10.0%(mRECIST)0安全性:未见新的AE,3-5级TRAE:84.5%VS52.4%o研究结论：与索拉非尼(S)相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(C+R)显著延长了PFS和OS,并

15、改善了ORR,是uHCC新的一种一线治疗选择。6.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗门脉癌栓HCC的疗效分析本团队近期发表的一篇研究11对卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗门脉癌栓HCC的疗效进行了分析。我们回顾性分析了接受C+R治疗的晚期HCC和门脉癌栓患者，最终纳入12例患者，平均随访时间为6.45.44个月。全队列的ORR为44%,DCR为75%。PFS11.8个月，中位OS14.8个月，12个月OS率60%。这个结果提示，C+R方案治疗合并门脉癌栓的HCe患者也可以取得较好的效果。二.免疫联合免疫治疗土靶向药物双免疫联合的作用机制：CT1A-4i和PD1/PD11在抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用，二者联合可以起到协同作用。1、HIMA1AYA研究：度伐利尤单抗+替西木单抗（双IO）度伐利尤单瓶IO单药对比索拉非尼一线治疗UHCC患者的疗效和安全性，HIMA1AYA是一项开放.多中心.全球的3期研究12。（图7）