最新：睾丸肾上腺残余瘤的诊治进展.docx

《最新：睾丸肾上腺残余瘤的诊治进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新：睾丸肾上腺残余瘤的诊治进展.docx（8页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、最新：睾丸肾上腺残余瘤的诊治进展摘要睾丸肾上腺残余瘤(testicu1aradrena1resttumorzTART)常并发于先天性肾上腺皮质增生症，是一种睾丸良性肿瘤，多发于青春期及成人，触诊和阴囊超声是主要的诊断方法，TART控制不良者常因瘤体压迫导致睾丸功能受损甚至不育。现就TART的发病机制、流行病学、临床特点、诊断、鉴别诊断和治疗进行综述，以提高临床医师对该病的认识，早诊断、早治疗，改善预后。关键词先天性肾上腺皮质增生症；睾丸肾上腺残余瘤；不育症；睾丸良性肿瘤睾丸肾上腺残余瘤(testicu1aradrena1resttumorzTART)是一种良性肿瘤，大多继发于先天性肾上腺皮质增

2、生症(congenita1adrena1hyperp1asia,CAH),好发于青春期或成人,少数于儿童期出现。CAH为肾上腺皮质激素合成过程中酶缺陷，导致糖皮质激素和盐皮质激素合成减少而前体物质增多的常染色体隐性遗传病1190%以上由21-羟化酶缺乏引起2,21-羟化酶完全缺乏者为失盐型,酶活性残留1%5%者为单纯男性化型，二者均为经典型，表型严重，非经典型尚存21-羟化酶活性为20%50%表型轻。CAH控制不良尤其病程过长者易并发TART,主要见于21-羟化酶缺乏症。I1B-羟化酶(CYP11B1)缺乏症者约40%出现TART,17-羟化酶缺乏症、3-羟基类固醇脱氢酶缺乏症及类固醇生成急性

3、调节蛋白缺乏症者均有并发TART的报道3-5o无CAH病史的TART非常罕见3,曾有库欣病、Addison病、Ne1sons综合征患者并发TART的报道6-71TART虽为良性病变，但其肿瘤不断增大压迫曲细精管，导致无精子症，对男性生殖功能造成严重不良后果。TART多无明显临床表现，因此临床医师需提高对该病的认识，避免漏诊和误诊，改善患者的长期预后。1、TART的病因和发病机制1.1 TART细胞起源大多学者认为TART细胞来源于睾丸残存的肾上腺皮质细胞。肾上腺和性腺起源于泌尿生殖靖，肾上腺皮质原始细胞异位并嵌套于性腺原基内，随性腺下降811ottrup等9发现TART组织和胎儿肾上腺有类似的

4、表达谱，如肾上腺类固醇生成标志物胆固醇侧链裂解酶(CYP11A1XCYP11B1,类固醇21-羟化酶(CYP21A2)1促肾上腺皮质激素/黑素皮质素2受体(ACTHreceptor/me1anocortin2receptor,MC2R)和跨膜蛋白D1K1(de1ta1ikehomo1og1,D1K1)等。这些发现支持TART由残余肾上腺细胞发展而来的假说。一些研究认为TART同时具有肾上腺和睾丸特异性表达基因表1I3/0认为TART起源于睾丸内多能干细胞。Schroder等11针对TART组织样本转录组分析发现其与成人肾上腺组织转录相似性最高，其次为成人睾丸，认为TART细胞是一种分化成熟的肾

5、上腺样细胞，部分为某种成熟而独特的细胞类型，呈现肾上腺和睾丸特征。1.2 TART的病因TART形成依赖较长时间的激素作用。CAH患者宫内即可能受到高水平ACTH刺激轻度或间歇性ACTH即可致性腺中残存肾上腺细胞增生。而控制不良的CAH,长期升高的ACTH加速肾上腺残余细胞增生8J20有研究发现21-羟化酶严重缺乏时更易出现TARTz且在儿童早期即可能发生，这很可能与高水平ACTH有关131但这并非绝对,个别控制不佳患者尽管ACTH长时间高水平7,仍未出现TART,可能睾丸内无异常肾上腺细胞聚集7/2,而治疗后ACTH水平控制正常的患者仍有TART形成,可能与TART表达血管紧张素受体（AT）

6、有关，血管紧张素参与睾丸内肾上腺残余细胞增生。AT的表达可能是TART对糖皮质激素治疗不敏感的原因之一。血管紧张素作用于内皮细胞和成纤维细胞血管紧张素的1型受体（AT1）直接激活ATI介导的相关信号通路或通过旁分泌作用促进肾上腺皮质细胞生长14o此外，青春期黄体生成素（1H）分泌增多，作用于TART上1H受体，促进TART进展71除上述因素外,尚有其他未知促使TART形成及进展因素待探索。2、TART的流行病学TART患病率报道不一，最高可达94%,其发生率与年龄、病情严重度及疾病控制情况有关。年龄越大、病情越严重或控制不良均可能导致发病率增高，而不同检测方法及研究人群导致TART患病率差异有

7、统计学意义151Werneck等8报道7.5%15.0%的健康新生儿可有TARTz但出生后的最初几年可自发消退。Enge1s等3报道男性经典型CAH的TART患病率约为40%（14%89%）,与CAH严重程度有关,失盐型患者发病率最高。青春期或青春期后患者患病率增高,可能与TART存在1H受体有关。3、TART的分期根据TART的组织学特点，其发展过程可分为5期12:I期，睾丸网存在肾上腺残余细胞，超声不易查到，若无高水平ACTH刺激，残余细胞可在1年内凋亡。期，肾上腺残余细胞增生，触诊较难发现，超声可见1个或多个低回声小病变。In期，肾上腺残余细胞进一步增生压迫睾丸网，曲细精管阻塞，出现少精

8、症或无精症，触诊可发现结节。IV期，残余细胞继续增生肥大，睾丸网进行性梗阻，肿瘤内纤维化，局部淋巴细胞浸润，曲细精管管周纤维化，触诊发现更大的肿块。V期，慢性梗阻致睾丸实质破坏，曲细精管玻璃样变，睾丸生精功能发生不可逆损害。4、TART的临床特点、影像及组织病理学特征4.1 临床特点TART本身不引起明显的自觉症状仅少数出现睾丸酸痛,青春期前可有频繁阴茎勃起，青春期后可有痛性勃起。成年患者多伴有不育。对于长病程CAH患者，特别是控制不佳者应常规行睾丸的触诊，80%的患者双侧发病，睾丸质地变韧或硬，严重者表现不光滑，有些触诊可发现结节（一般在2cm以上可触及）15o4.2 影像学表现TART超声

9、表现为双侧睾丸受累，病灶位于睾丸门或睾丸纵隔附近，血供丰富，边界清楚无包膜，低回声，部分报道病变为高回声2A16o经触诊发现的残余瘤一般HI期以上,而超声可查出2mm左右小结节，为TART的首选筛查方法12,建议CAH患者常规行阴囊超声检查并定期随访。磁共振成像（MR1）亦可发现较小病变，呈T1等信号或高信号，T2低信号，且病变边界更清楚，更易准确判断病变位置和范围，多用于睾丸部分切除的术前评估2,17o结合患者临床特点与肿块影像学表现即可诊断，如诊断困难，可借助睾丸穿刺活检。4.3 组织病理学特征TART瘤体大体为圆形或椭圆形多叶的中块质硬,黄色或棕褐色，境界清楚，无出血、坏死或囊性变30显

10、微镜下可见较大多边形细胞，胞核圆形，有嗜酸性核仁，胞质丰富呈嗜酸性，外周可见局灶性嗜碱性颗粒及小而清晰的空泡，部分可见脂褐素，肿瘤细胞以片状、巢状、条索状方式排列，以纤维组织隔膜间隔，隔膜内有浆细胞和极少量嗜酸性粒细胞浸润3,18o免疫组织化学显示波形蛋白、突触素、神经细胞黏附分子1及肾上腺标志物（如抑制素A、跨膜蛋白D1K1、肾上腺类固醇合成酶等与雄激素生成细胞标志物（钙视网膜蛋白）染色阳密305、TART与性腺功能障碍TART可致CAH男性不育，与以下因素有关:（1）增大的瘤体压迫曲细精管出现生殖功能障碍；（2）高水平肾上腺来源雄激素负反馈抑制垂体和下丘脑，导致促性腺激素和睾丸睾酮产生减少

11、，睾丸功能受损口5;（3）肿瘤本身具有旁分泌功能，其分泌的类固醇激素（如雄烯二酮、17-羟孕酮、21-脱氧皮质醇、11-氧雄激素、16-羟孕酮和孕酮等）可能对睾丸有毒性作用，直接抑制间质细胞功能或促进间质细胞和生精细胞凋亡，抑制正常精子的发生，影响生精功能3,19-201TART患者因高水平肾上腺源雄激素抑制促性腺激素生成出现继发性性腺功能减退，血清雄烯二酮（nmo1/1）/睾酮（nmo1/1）1,可反映肾上腺来源雄激素分泌增多13z21oKing等22发现1H受抑制程度（1H1.6IU/1）是严重少精子症的最强预测因子。卵泡刺激素（FSH）升高及抑制素B降低与精子数量减少相关，FSH受促性腺

12、激素释放激素和肾上腺源类固醇性激素影响，不能准确反映性腺功能状态，而支持细胞分泌的抑制素B是睾丸生精功能的可靠标志物，为目前性腺功能的较好评价指标15O遗精患儿可通过精液分析评估男性生育能力23促性腺激素释放激素（GnRH）刺激垂体分泌1H和FSH,1H刺激睾丸间质细胞生成睾酮,睾酮负反馈抑制GnRHxFSH和1H分泌。FSH和睾酮刺激支持细胞生成抑制素B,抑制素B抑制激活素介导的信号通路负反馈抑制FSH生成；支持细胞与生殖细胞相互作用，支持细胞功能下降或睾丸生精作用减弱，抑制素B水平降低,对垂体的负反馈减弱，FSH升高，下丘脑-垂体一睾丸反馈与负反馈机制见图124o6、TART的鉴别诊断TA

13、RT需与非肿瘤性或肿瘤性睾丸肿物鉴别。非肿瘤性病变如睾丸结核，通过相关病史及症状，较易与TART区分。肿瘤性病变包括生殖细胞瘤（精原细胞瘤、卵黄囊瘤、畸胎瘤非生殖细胞瘤支持细胞瘤（serto1ice11tumour,SCT间质细胞瘤（Ieydigce11tumor,1CT）和睾丸淋巴瘤、睾丸白血病等。生殖细胞瘤具有特征性超声表现,且甲胎蛋白（AFP1人绒毛膜促性腺激素（HCG）等肿瘤标志物升高；睾丸淋巴瘤与睾丸白血病的原发病临床表现可与之鉴别。TART与SCTx1CT鉴别较难zSCT与TART均有睾丸内无痛性结节或肿块，肿块较大时出现阴囊坠痛，超声均为低回声，血流信号丰富，但SCT多无CAH病

14、史，SCT有10%恶变可能25,组织病理学检查是确诊的有效方法26o而1CT与TART有相似的形态学表现,触诊和影像学检查难以区分3,需借助其临床特征（表2I27-28和组织学特征（表3）3,17-18进行鉴别。需要注意，有报道CAH患者可同时发现1CT病倒27去明2种不同类型的肿瘤有共存的可能18o7、TART的治疗7.1 糖皮质激素治疗糖皮质激素为TART的一线治疗药物，为m期及I期以下TART患者的首选12,可选用地塞米松、泼尼松或氢化可的松等。强化糖皮质激素治疗可抑制垂体ACTH分泌，进而肿瘤体积缩小甚至消退，改善睾丸功能，但并非所有强化治疗患者的睾丸功能均可恢复，且不同糖皮质激素效果

15、亦有差异23z29oC1aahsen-vanderGrinten等30报道1例23岁男性患者应用地塞米松（0.75mg/d）替换氢化可的松（30mg/d治疗29个月后精子数量改善精子浓度:50x106/m1;正常值：20106m1）并使其妻子受孕,后因体重增长转回氢化可的松治疗23个月后又出现无精，再次换为地塞米松治疗后其妻受孕；Jha等31报道1例28岁男性将泼尼松（5mg/d）改为低剂量地塞米松（0.25mg/d）治疗9个月后生育力改善,且再次换为泼尼松治疗（3mg,2次/d）后各项生育力指标仍稳定。提示地塞米松对睾丸功能改善有积极意义。尚需警惕过量糖皮质激素可损害精子质量甚至造成性腺功能

16、衰竭，其可能机制如下20:（1）糖皮质激素干扰下丘脑-垂体系统GnRH和1H合成和释放；（2）糖皮质激素直接抑制睾丸间质细胞功能，影响睾丸内生成雄烯二醇,下调1H/HCG受体；（3）糖皮质激素可抑制睾丸类固醇生成酶的表达和功能；（4）糖皮质激素可能促使间质细胞凋亡。因此糖皮质激素治疗应注重个体化3,27,30-31o7.2 手术治疗睾丸保留手术多用于IV期及以上的长病程患者,可改善肿瘤引发的疼痛，防止睾丸进一步损伤，但不会改善已发生不可逆损伤的睾丸功能3z12z15z且手术瘢痕亦可能对睾丸产生不可逆损害2707.3 其他治疗措施HCG与FSH联合治疗13可替代受抑制的促性腺激素从而部分改善生育能力。Bache1ot等32报道2例21-羟化酶缺乏症失盐型TART患者,