2023克罗恩病肛管直肠狭窄的诊断与治疗.docx

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1、2023克罗恩病肛管直肠狭窄的诊断与治疗摘要克罗恩病(CD)相关的肛管直肠狭窄是发生在消化道远端的狭窄性病变，早期症状不明显，后期表现为排便困难、大便失禁和持续的肛门疼痛等，常需反复的内外科治疗，导致患者生活质量急剧下降。CD患者伴发肛管直肠狭窄通常预示着肠道炎症，尤其是直肠炎症未得到控制，显著增加转流性肠造口或直肠切除的风险。临床诊断需要综合详细的体格检查、内镜及活检、磁共振成像等。治疗以内科治疗为主，辅以内镜和器械扩肛，必要时外科手术干预，但目前缺乏标准化诊疗方案。本文对该病的发病机制、诊断及治疗方式进行阐述，以期对临床诊治有所帮助。【关键词】克罗恩病;肛管直肠狭窄;诊断;治疗克罗恩病(C

2、rohn,sdisease,CD)相关的肛管直肠狭窄是发生在消化道远端的狭窄性病变，在肛周克罗恩病(periana1Crohn,sdisease,PCD)中发病率为17%22%肛管直肠狭窄一旦出现临床症状，常预示预后不良，约57%患者最终需接受粪便转流或直肠切除手术。抗肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-azTNF-a)单克隆抗体等生物制剂给CD的治疗带来曙光，但随后的研究表明，肛管直肠狭窄的发生率及手术率并未发生显著变化。与回肠或结肠狭窄不同，对肛管直肠狭窄的认识和治疗远未满足临床需求，亟需标准化的诊治方案。本文根据作者的临床实践，结合国内外发表的相关研究，对CD相关肛管

3、直肠狭窄的发病机制、临床特征及诊治策略进行论述。发病机制CD肛管直肠纤维化狭窄发展进程的具体机制至今尚不清楚。狭窄肠管全层均显示出胶原蛋白过度沉积，但以黏膜和黏膜下层病变最为明显，通常增厚23倍。在黏膜肌层中，纤维化与扭曲的平滑肌混杂，相反，固有肌层受肌内隔限制，纤维化程度较小6。慢性炎症是肛管直肠狭窄的一个先决条件，但是除了炎症与纤维化狭窄之间的关系外，纤维化还存在与炎症无关的机制，如整合素、钙黏蛋白(Cadherin)、细胞外基质(extrace11u1armatrixzECM)交联相关酶以及环境因素等。对肛管直肠慢性炎症、溃疡和肠道损伤，机体会反复尝试通过ECM的无序沉积来促进溃疡愈合。

4、产生ECM的细胞主要是间质细胞分化的肌成纤维细胞(myofibrob1asts)、成纤维细胞(fibrob1asts)和平滑肌细胞(smoothmusc1ece11s)z还包括上皮细胞、内皮细胞、星状细胞以及骨髓干细胞。纤维化发展的最主要驱动力之一是细胞转化生长因子-1(transforminggrowthfactor-1),同时包括白细胞介素(inter1eukinJ1)4、5、13、血小板衍生生长因子(p1ate1et-derivedgrowthfactor)x结缔组织生长因子、成纤维细胞生长因子和胰岛素样生长因子等。除了免疫和非免疫细胞释放的生长因子和细胞因子外，肠道微生物也是间充质细胞

5、活化的驱动因素，共同导致纤维化进展。纤维化程度取决于ECM产生和降解之间的平衡。沉积的ECM通常被基质金属蛋白酶（matrixmeta11oproteinase,MMP）降解,MMP可被肝细胞生长因子诱导并被金属蛋白酶组织抑制剂（tissueinhibitorofmatrixmeta11oproteinases,TIMP）抑制。在伴有纤维化的IBD肠道组织中，MMP下调而TIMP过度表达，从而导致ECM的过度沉积和纤维化。临床特征肛管直肠狭窄发病部位主要位于远端直肠及肛管，较少累及直肠中上段，并随着疾病进展表现出不同的临床特征。狭窄由慢性炎症进展而来，形成过程非常缓慢，同时由于患者多伴有不成形

6、稀便，狭窄早期症状易被掩盖，仅大便变细或无明显临床症状，只有在内镜检查或直肠指检时才被发现。随着纤维化进程，患者后期往往出现腹胀、排便困难和肛门坠胀（直肠壶腹充溢干性粪便，不能排出），急便感或排便次数增多（溢出性腹泻），大便失禁（纤维化的肛管直肠管壁缺乏弹性控制能力）以及肛门疼痛（肛周污物导致肛周皮肤损伤）等症状。这些患者往往同时伴发其他肛周病变，如复杂性肛屡、肛管直肠溃疡、直肠炎和皮赘，在体格检查时需要仔细辨别并详细记录。肛管直肠纤维化狭窄后期，肛管直肠顺应性下降，易出现肛门失禁，并增加患者的焦虑抑郁心理。Kangas等表明，直肠狭窄是CD患者发生完全大便失禁的危险因素，肛门直肠狭窄患者失禁

7、风险是非狭窄患者的7.36倍（P0.0001）。由于狭窄导致肛管压力增加，弹性减少，易导致肠壁溃疡破损加重，并发其他复杂的肛周病变，如肛瘦、直肠阴道瘦等。另一方面，由于长期持续存在的慢性炎症，慢性狭窄甚至可能与继发肛门直肠恶性肿瘤有关。文献报道肛管直肠狭窄总体癌变率为2%,且黏液腺癌多见。临床分型与评估HUgheS-Cardiff分型根据狭窄的性质和严重程度将CD肛管直肠狭窄分为SO（不存在）、S1（可逆性狭窄，具有轻度或中度临床影响）和S2（不可逆性狭窄，具有严重临床影响），见表1。S1型狭窄通常与炎症有关，S2型狭窄则与组织纤维化相关。肛管狭窄多数与内括约肌痉挛有关（SIa和SIC）,少数

8、为肛管溃疡或感染导致的纤维化狭窄（S2a）。直肠狭窄则是器质性的，包括（1）膜状狭窄：直肠环周浅表溃疡、炎性水肿所致（S1b）;（2）管状狭窄：直肠深溃疡反复发生并修复，或者肛门直肠深部脓肿或肛屡蔓延所致（S2b）。表1克罗恩病肛管直肠狭窄的HUgheS-Cardiff分型W(S)9WSOSI可速性雷O（SUBU）.mv不可t住冢窄（？rHC）b.OTb5tt-*:C身”产傅一一无NCD肛管直肠狭窄的初始评估应包括局部检查（必要时在麻醉下探查）、直肠磁共振成像、内镜检查及组织活检（狭窄段及其近端肠道），需要准确描述狭窄下缘距离肛缘的高度、狭窄长度和范围、狭窄性质、肛门直肠功能评估、是否伴发其他

9、肛周病变（溃疡、瘦管和脓肿），以及肠道炎症特别是直肠炎的活动程度。根据这些信息进行综合评估，才能制定合适的治疗计划。麻醉下检查有助于鉴别括约肌痉挛引起的狭窄和纤维化狭窄，括约肌痉挛在麻醉状态容易松弛和张开，指诊能够通过狭窄环，而纤维化狭窄需要外力协助方可通过。随着临床病例的增多，笔者所在临床中心按照以下方法进行评估1）狭窄口径：应用不同直径的硬性扩肛器（直径618mm不等）评估狭窄口径（图IA）;（2）狭窄长度：通过测量狭窄近端、远端与肛缘的距离进行评估（狭窄长度二狭窄近端距肛缘长度-狭窄远端距肛缘长度）。应用直肠指检或硬质扩肛器评估狭窄下缘距离肛缘的距离，16号导尿管插入直肠15cm左右，球

10、囊注入68m1生理盐水（直径22.5cm）,将导尿管缓慢向外牵拉至有阻力为止，此时扩张的球囊下缘即为直肠狭窄上缘；拔出导尿管后测量球囊下缘至肛缘标记线的距离，此长度即为狭窄上缘距肛缘的长度（图1B、图1C）。通常根据狭窄长度可分为：膜状狭窄，即薄层狭窄组织；环状狭窄，即狭窄长度2cm;管状狭窄，即狭窄长度2cm;（3）炎性或纤维化狭窄，通常用直肠MRI评估，以炎症为主的狭窄在T2WI表现为高信号,T2WI-FS则表现为明显高信号，而炎症后期以纤维化为主的狭窄T2WI表现为低信号,T2WI-FS表现为等信号或稍高信号（图2）。患者直肠往往呈半闭合状态，为影像评估和测量直肠狭窄带来一定困难。笔者中

11、心通常在检查前置入导尿管，球囊内注入6m1空气，检查前将导尿管下拉至狭窄上缘，从而提高肛管直肠狭窄评估的准确率，为临床医生提供狭窄近端距肛缘的高度、肠壁增生厚度、直肠壁各层组织结构增生情况（图3）,以及伴发的瘦管性病变（图4）。超声受限于肛管直肠的部位、脂肪厚度等，故较少应用于肛管直肠狭窄的评图1肛管直肠狭窄临床评估图A:硬性扩肛器评估狭窄口径、狭窄下缘距肛缘距离；B:应用导尿管评估狭窄上缘距肛缘距离；C:计算狭窄长度：狭窄长度（a）=狭窄近端距肛缘长度（b）-狭窄远端距肛缘长度（c）图2直肠MR1评估炎性或纤维化狭窄图2A:炎性狭窄T2WI高信号；2B:T2WI-FS明显高信号；2C:纤维化

12、狭窄T2WI低信号；2D:T2WI-FS等信号或稍高信号图3直肠MR1评估狭窄段高度、肠壁增生厚度、直肠壁各层组织结构增生图3A:导尿管气囊置入判断狭窄高度、测量狭窄段长度及肠壁增生厚度；3B:直肠横截面判断直肠壁各层组织结构增生情况图4肛管直肠狭窄伴发的瘦管性病变4A:可疑直肠阴道屡（白色箭头）；4B:近端黏膜深溃疡，黏膜下多发瘦管临床治疗药物治疗应贯穿CD肛管直肠狭窄疾病全过程，辅以内镜治疗、器械扩肛，必要时行外科手术治疗。如患者狭窄没有明显症状，可以不治疗；当患者出现排便困难时，则应给予相应的治疗。临床医生制定治疗计划需重点考虑狭窄性质，是否有排便困难、慢性梗阻或大便失禁，以及是否需要进

13、一步排除狭窄部位和近端肠道癌变的可能性。炎性狭窄应首选药物治疗，如生物制剂和免疫抑制剂等，根据情况确定是否行器械扩肛；有症状的短段纤维性狭窄，可选择器械扩肛、内镜下球囊扩张或麻醉下扩肛；内镜无法通过或未进行充分活检的严重肛管直肠狭窄应考虑外科治疗，包括狭窄切开术和狭窄切除术；经过以上治疗效果不佳或有癌变风险时应及时行直肠切除。(-)急诊处理狭窄导致的梗阻急性发作，需要急诊处理。除禁食、补液等处理外，还需及时解除肠道梗阻，如介入下置入经肛结肠导管。若处理后梗阻仍无法解除，则需要考虑粪便转流，甚至全结肠直肠切除联合永久性回肠造口。临时性粪便转流可以解决梗阻症状，但对于肛管直肠狭窄无治疗作用。一项关

14、于CD患者永久性造的预测因素研究显示，结肠病变和肛管直肠狭窄是永久造口的预测因素。(二)药物治疗肛管直肠狭窄的初始治疗包括补充液体、使用大便软化剂防止粪便嵌塞，减轻因排便困难引起的疼痛，并通过排便起到自动扩肛作用，以上措施可以作为轻中度狭窄患者的有效治疗，并作为严重狭窄患者缓解症状的临时措施。炎性狭窄或纤维化狭窄伴有严重肛周病变的患者应首选药物治疗。糖皮质激素是诱导活动期CD缓解和治疗炎性狭窄的有效药物，但研究认为激素会导致肠腔狭窄，增加术后并发症。早期使用免疫抑制剂可以延后肠道纤维化的手术时间，但并未降低肠道纤维性狭窄的发生率。沙利度胺可以通过调节T1MP-MMP蛋白平衡和ECM降解来改善肠

15、道炎症，缓解TNBS诱导的小鼠结肠纤维化，但缺少相关临床报道。其他免疫抑制剂如环抱素、甲氨蝶吟对IBD肠道纤维化疗效不显著。生物制剂可以抑制肠道炎症进展，但由于纤维化机制并不完全依赖于炎症通路，现有生物制剂对纤维性狭窄治疗作用不确定。抗TNF-婵克隆抗体可以减少严重狭窄发生，降低永久性造口或直肠切除。一项对22例使用英夫利西单克隆抗体(inf1iximab,IFX)治疗的肛门狭窄患者进行回顾性研究发现，狭窄完全缓解率为55%(12/22),12例中有6例同时进行扩肛治疗，表明IFX联合扩肛可能会提高肛管直肠狭窄的疗效。目前缺少新型生物制剂，如维得利珠单克隆抗体(Vedo1izumab,VDZ)

16、和乌司奴单克隆抗体(UStekinumab,UST)治疗CD肛管直肠狭窄的临床证据。Murate等报道2例小肠狭窄型CD接受UST治疗结果显示UST可以缓解小肠炎性狭窄。Matsumoto等32使用超声剪切波弹性成像(shearwavee1astography,SWE)来评估应用不同生物制剂治疗肠道狭窄前后肠壁纤维化的改变程度，结果显示只有UST组的剪切波指数在治疗1年后显著下降(P=0.028)()器械扩肛器械扩肛可以降低粪便转流的可能性。轻中度狭窄应首先尝试器械扩肛联合药物和(或)饮食调节治疗。扩张器直径以排便症状缓解，能通过内镜检查并活检为度，避免过度扩肛导致大便失禁。笔者中心的标准是对能够通过12mm硬性扩肛器的患者建议扩肛治疗。首次扩肛可以在门诊或手术室进行，麻醉后用经过润滑的扩肛器或食指进行轻柔地扩张，并在扩肛