2023基础胰岛素胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议.docx

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1、2023基础胰岛素/胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议要点：1 .基础胰岛素和胰升糖素样肽-I(G1P-I)受体激动剂(g1ucagon-1ikepeptide-1receptoragonistG1P-IRA)两种药物联合,能针对2型糖尿病的病理生理缺陷发挥机制互补的作用，增强疗效并减少与单独使用基础胰岛素或G1P-1RA相关的不良反应。2 .对于口服降糖药血糖控制不佳的患者,基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂可以作为起始注射治疗选择之一；已经接受基础胰岛素或G1P-1RA治疗血糖控制不佳者，或者已经接受多针注射类降糖药治疗且胰岛功能尚好、希望减少注射次数者,可

2、以转换为基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂治疗。3对于经口服降糖药、基础胰岛素或G1P-1RA治疗血糖控制不佳的患者，启用基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂的疗效优于基础胰岛素或G1P-1RA治疗，起始基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂的胃肠道不良反应低于起始G1P-1RA治疗;对于经基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，转换为基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂的疗效和基础-餐时胰岛素方案相似,优于每日2次预混胰岛素方案，基础胰岛素G1P-1RA复方制剂的体重增加和低血糖发生风险更小。早期严格控制血糖安全达标对于预防和延缓糖尿病并发症具有十分重要的意义。虽然近年我国糖尿病血糖控制达标率较既往有所改

3、善，但仍然面临着巨大的挑战。患者的血糖难以维持达标的原因除了2型糖尿病(type2diabetesme11itus1T2DM)复杂的病理生理机制和胰岛B细胞功能进行性衰退之外，临床惰性、治疗依从性以及药物不良反应也是影响血糖达标的重要因素。合理选择机制互补的降糖药物联合方案可以帮助患者更好地维持个体化的血糖控制目标和减少药物不良反应。选择药物时需考虑患者的伴发疾病、药物的低血糖风险、对体重的影响以及治疗费用等情况。基础胰岛素和G1P-IRA两种药物联合,机制互补，增强疗效同时减少各自的主要不良反应。新型降糖药物基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂为T2DM患者的血糖管理提供了一种有效、安全，而且

4、简便的治疗选择。一、Sfi出胰岛素/G1P-1RA复方制剂的降糖机制T2DM发病机制复杂，涉及多个组织器官的功能缺陷所导致的血糖稳态失衡。慢性高血糖是T2DM的主要特征,空腹血糖和餐后血糖升高对HbAIC升高有独立贡献。基础胰岛素和G1P-1RA以机制互补的方式纠正T2DM多种病理生理缺陷，可有效发挥降糖作用。通过补充外源性的基础胰岛素,增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原分解和糖异生从而减少肝糖输出，可以有效控制空腹高血糖。G1P-1RA具有多效性作用，包括葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛细胞分泌胰岛素、抑制胰岛龙田胞分泌胰高糖素、延缓胃排空以及在中枢神经系统诱导产生饱腹感等，从而发挥降糖和减重的

5、作用。研究显示，G1P-1RA短效制剂如利司那肽增加餐时胰岛素分泌和延缓胃排空的作用较强，可以明显:赵氐餐后血糖；而长效制剂如利拉鲁肽对空腹血糖的作用更强。基础胰岛素与G1P-1RA联合可以针对与T2DM相关的多种病理缺陷发挥作用，包括肝脏和肌肉胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能衰退、肠促胰素作用减弱、胰岛海胞功能异常、脂解作用增强、中枢神经递质功能障碍等。基础胰岛素G1P-1RA复方制剂的组成成分保留了各自的药代动力学特征和降糖疗效，每天1次注射，简便易行，可增加对治疗的依从性，提高生活质量。二、Sfi出胰岛素/G1P-1RA复方制剂的临床应用使用基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂治疗时患者的血糖控

6、制目标应遵循个体化的原则。大多数成年非妊娠T2DM患者的血糖控制目标为空腹血糖(fastingp1asmag1ucose,FPG)4.47.0mmo1/1、餐后血糖(postprandia1p1asmag1ucose,PPG)10.0mmo11sHbA1C7.0%;如条件允许，将FPG目标设定为4.46.1mmo1/1有助于进一步提高HbA1C达标率。1 .适用人群和时机:T2DM患者在没有胰岛素和G1P-1RA使用禁忌证的前提下，可考虑以下人群：(1)经生活方式和口服降糖药联合治疗3个月以上HbA1C仍未达标者；(2)接受基础胰岛素口服降糖药治疗3个月以上HbA1C仍未达标者或HbA1C已达

7、标但体重明显增加者；G1P-IRA口服降糖药充分剂量调整后治疗3个月以上HbAIC仍未达标者；(4)接受每日多针注射类降糖药治疗(包括每日多次胰岛素注射方案或基础胰岛素与G1P-1RA联合治疗)且胰岛功能尚好、希望减少注射次数者；(5)接受短期胰岛素强化治疗的患者高糖毒性得到纠正之后,部分患者可以选择基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂作为随访治疗方案。2 .临床应用和剂量调整方法：目前在我国已获批上市的基础胰岛素G1P-1RA复方制剂有两种(表1)德谷胰岛素利拉鲁肽注射液(IDeg1ira)和甘精胰岛素利司那肽注射液QGIar1ixi),均为预充式注射笔。两种基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂

8、的规格、成分和用法用量。在启用基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂治疗之前，应停用先前治疗方案中的胰岛素、G1P-1RA和DPP-4抑制剂;起始剂量的确定应根据患者既往的降糖治疗方案和总体代谢情况；在该药起始治疗、转换治疗以及随后数周内密切监测血糖。IDeg1ira:经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，推荐起始剂量为10剂量单位；经G1P-1RA治疗或含基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，推荐起始剂量为16剂量单位；经基础胰岛素联合G1P-1RA治疗的患者当需要转换为该药治疗时,可根据患者的血糖状况和既往基础胰岛素的使用剂量，调整该药的剂量单位或进行等剂量单位转换。iG1ar1ix

9、i:在患者所需甘精胰岛素剂量基础上进行滴定。利司那肽剂量随甘精胰岛素剂量增高或降低，还取决于所使用注射笔的规格。当患者以注射笔(I)为起始、日需剂量20剂量单位时，则需继续使用注射笔()进行滴定。遵循个体化治疗原则，根据患者临床情况进行综合判断，选择适合患者的空腹血糖控制目标，依据自我监测空腹血糖值(连续测3天取平均值)调整基础胰岛素G1P-1RA复方制剂的剂量，每周调整12次，日最大剂量以不超过其中G1P-1RA的最大推荐剂量(利拉鲁肽1.8mg/d、利司那肽20gd)为准。口服降糖药的种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整。三、Sfi出胰岛素/G1P-1RA复方制剂的疗效和安全性迄今尚无

10、针对iG1ar1ixi和IDeg1ira两种药物直接头对头比较的临床研究。Cai等的meta分析显示，相对于基线ziG1ar1ixi和IDeg1ira两个治疗组间的绝对HbA1C降幅没有显著差异。1ixi1an系列研究和DUA1系列研究分别证实了iG1ar1ixi和IDeg1ira在不同T2DM人群中的疗效和安全性。1 .降糖疗效：IDeg1ira:DUA1I和DUA1IChina研究显示，使用口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者分别添加IDeg1ira、德谷胰岛素、利拉鲁肽治疗，结果IDeg1ira治疗组的HbAIC降幅、血糖达标率、复合终点达标率均明显优于德谷胰岛素和利拉鲁肽治疗组，胃肠道反应

11、低于利拉鲁肽治疗组。DUA1V1n研究还证实IDeg1ira治疗能够获得更长久的血糖控制，在104周内JDeg1ira治疗组有更少的患者转到强化治疗,远低于甘精胰岛素组（37%对66%）。DUA1和DUA1China研究显示，Sfi出胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为IDeg1ira治疗的HbAIe降幅、血糖达标率、复合终点达标率优于德谷胰岛素剂量优化组。在DUA1V研究中，使用甘精胰岛素联合二甲双服治疗血糖不达标的患者，转换为IDeg1ira的疗效和基础-餐时胰岛素方案相似。DUA1In研究显示，最大剂量G1P-1RA+二甲双服口比格列酮士磺版类治疗后血糖仍然无法达标的患者，转换

12、为IDeg1ira治疗相较于G1P-1RA维持原治疗的HbA1C降幅更大。iG1ar1ixi:1ixi1an-O和1ixi1an-O-AP研究显示,经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者添加IGIar1ixi治疗，HbAK降幅、血糖达标率（HbA1C7%）.复合终点达标率（HbA1C7%,且无体重增加和低血糖）均明显优于添加甘精胰岛素或利司那肽治疗组，且IGIar1ixi胃肠道不良反应发生率低于添加利司那肽治疗组。在1iXi1an-1和1ixi1an-1-CN研究中，经基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为IGIar1ixi治疗，HbAIC降幅、血糖达标率、复合终点达标率均优于甘精胰岛

13、素剂量优化组。SoIiMiX研究显示，基础胰岛素联合二甲双服SG1T2i血糖不达标的患者，转换为iG1ar1ixi或每日2次门冬胰岛素30方案,IGIar1ixi治疗组HbA1C降幅优于门冬胰岛素30治疗组，非劣效终点和优效终点达成，且复合终点达标率优于门冬胰岛素30治疗组。一项网络meta分析显示，经基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者，转换为iG1ar1ixi或基础胰岛素联合餐时胰岛素（13次d）方案,二者的降糖效果相似JGIar1ixi治疗组体重增加更少。1iXi1an-G研究观察了使用G1P-1RA联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为iG1ar1ixi的疗效，结果显示iG1

14、ar1ixi治疗组的HbA1C降幅和复合终点达标率均显著优于原G1P-IRA维持治疗组。2 .低血糖：低血糖是胰岛素治疗的常见不良反应。基础胰岛素类似物模拟生理性基础胰岛素分泌，在良好控制空腹血糖的同时低血糖发生风险小。G1P-1RA的降糖机制是葡萄糖浓度依赖性的，单独使用很少引起低血糖。两者联合发生低血糖的风险较低。DUA1和1ixi1an系列研究显示zIDeg1ira和iG1ar1ixi治疗组的总体低血糖事件发生率与基础胰岛素组相似或更低，显著低于基础-餐时胰岛素组，高于G1P-1RA治疗组。观察性研究和随机对照试验均显示，IDeg1ira和iGIar1ixi治疗组的低血糖事件发生率显著低

15、于每日2次预混胰岛素治疗组。因此，相较于基础胰岛素，基础胰岛素G1P-1RA复方制剂能够减少胰岛素治疗带来的低血糖风险。3 .对体重的影响：体重增加与胰岛素治疗密切相关,而G1P-1RA治疗可减轻体重。有研究显示，在达到相同的血糖控制目标时，与胰岛素治疗方案相比，G1P-1RA联合胰岛素治疗可减少胰岛素总量，因此可减少胰岛素所致的体重增加。DUA1和1ixi1an系列研究显示,无论是对口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，还是基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者，启用基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂治疗均较基础胰岛素、基础-餐时胰岛素、每日2次预混胰岛素方案体重增加更少；G1P-1RA联

16、合口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，转换为基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂治疗相较于G1P-1RA维持治疗的患者体重增加。4 .心血管安全性：目前尚未开展关于IDeg1ira和iG1ar1ixi的心血管结局试验。IDeg1ira和iG1ar1ixi各自的组成成分均已开展心血管安全性研究。DEVOTE研究和ORIGIN研究分别证实德谷胰岛素和甘精胰岛素在心血管风险高危的T2DM患者中的心血管安全性。1EADER研究和E1IXA研究分别证实利拉鲁肽和利司那肽在T2DM合并心血管疾病或心血管风险高危患者中的心血管安全性。四、Sfi出胰岛素/G1P-1RA复方制剂的使用注意事项胰岛素治疗最常见的不良反应是低血糖和体重增加。G1P-1RA治疗最常见的不良反应为剂量依赖性的胃肠道反应。由于该复方制剂中G1P-1RA的起始剂量较小，逐渐加量，因此胃肠道反应以及其他一些不良反应的发生率很低，这些不良反