最新：免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的PETCT评价专家共识.docx

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1、最新：免疫检查点抑制剂治疗恶性W瘤的PET/CT评价专家共识摘要免疫检查点抑制剂(IQS)是恶性肿瘤治疗领域的重大突破,但由于其作用机制使然，出现了假性进展、超进展等特殊肿瘤应答模式，对临床治疗决策和疗效评价带来了困难与挑战。2017年，欧洲核医学年会根据已公布的临床试验数据，报道了应用18F-FDGPET/CT评价肿瘤免疫治疗反应、判读免疫相关不良反应的优势。在中国，自2013年正式开始ICIS的临床研究以来，已有大量的研究数据产生，如何在肿瘤ICIs治疗中合理、规范地应用PET/CT成为亟待解决的临床和科学问题。鉴于此，由中华医学会核医学分会PET学组牵头，针对PET/CT检查规范、IQS

2、治疗后PET/CT图像解读、疗效评价标准等内容，在结合文献、专家经验和委员会成员内部讨论的基础上，最终达成此共识，以期带动相应领域的技术普及与推广。肿瘤免疫治疗是恶性B中瘤治疗领域的重大突破。2016年2月4日发布的美国临床肿瘤学会(AmeriCanSocietyofC1inica1Onco1ogy,ASCo)恶性肿瘤研究进展年报将免疫治疗评为2015年恶性中瘤研究的最大进展。目前，肿瘤免疫治疗较成功的领域和研究的热点主要集中在免疫检查点抑制齐!(immunecheckpointsinhibitor,ICIs)o免疫检查点是人体免疫系统中起保护作用的分子正常情况下通过抑制T细胞分化增殖来调控免

3、疫平衡。肿瘤组织过度表达免疫检查点分子，抑制T细胞活化增殖或诱导T细胞凋亡，导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。目前，最受关注的ICIs包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT1ymphocyteassociatedantigen-4zCT1A-4)抑制剂和细胞程序性死亡受体I(Programmedce11death-1yPD-I)/细胞程序性死亡受体配体1(programmedce11death-1igand1,PD-1I)抑制剂等。目前,ICIs已经获批临床应用的恶性W瘤包括恶性黑色素瘤、三阳细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、头颈鳞癌、霍奇金淋巴瘤、胃

4、癌、肝癌等。然而，由于ICIs的作用机制不同，与既往的治疗手段(化疗、放疗、分子靶向治疗等)相比，肿瘤的治疗反应模式多样，除了出现延迟应答、假性进展、超进展等现象，还可能出现免疫相关不良事件(immune-re1atedadverseevents,irAEs)z对临床治疗决策和疗效评价带来了困难与挑战。尽管新的实体瘤疗效评价标准(responseeva1uationcriteriainso1idtumors,RECIST),如免疫相关疗效评价标准(immune-re1atedresponsecriteria,irRC)x免疫相关实体瘤的疗效评价标准(immune-re1atedRECISTzi

5、rRECIST)x实体肿瘤免疫疗效评价标准(immuneresponseeva1uationcriteriainso1idtumors,iRECIST)等应用于肿瘤免疫治疗，以避免误判假性进展等特殊治疗反应模式，但是国内外最新研究均表明，基于上述传统影像技术的实体瘤疗效评价标准存在评价盲区,无法及时判断超进展患者，具有一定的局限性。PET/CT是将PET与CT两种影像诊断技术有机结合在一起而形成的一种新型分子影像诊断设备，它实现了人体解剖形态成像与功能代谢成像的同机完美融合，代表了当今临床医学影像设备发展的最高水平，可以显示传统解剖影像不能反映的代谢变化信息。18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(1

6、8-f1uoro-2-deoxy-D-g1ucose118F-FDG)作为葡萄糖类似物，其在体内与葡萄糖有相似的生物学行为，是临床最常用的显像剂。18F-FDGPET/CT可以帮助鉴别由存活肿瘤细胞组成的肿瘤残存和炎症细胞、坏死组织和(或)纤维组织等组成的残余肿块。与RECIST标准相比，在临床试验(包括ICIs相关临床试验)中使用PET/CT相关评价标准，尤其对于评价为疾病稳定(StabIedisease,SD)的患者，可以更好地预测药物的治疗反应和预后。2017年，欧洲核医学年会(EUrOPeanAssociationofNuc1earMedicine,EANM)根据已公布的临床试验数据，

7、报道了应用18F-FDGPET/CT评价肿瘤免疫治疗反应、判读免疫相关不良反应的优势。中国肿瘤免疫治疗起步晚于欧美国家，自2018年6月15日PD-1抑制剂获批首次进入中国市场以来，国内已上市8种ICIS(含4种国产药物)，相关临床试验和临床研究也在大量开展。如何在ICIs治疗中合理、规范地应用PET/CT成为亟待解决的临床问题。因此经国内相关专家多次讨论,根据自身的经验并参考文献对肿瘤ICIS治疗应用PET/CT推荐检查规范、ICIs治疗后PET/CT图像解读、疗效评价标准等内容达成共识，旨在规范和指导PET/CT在肿瘤ICIs治疗和临床试验中的应用，更好地预测治疗反应和预后。一、PET/C

8、T检查规范1.适应证：（I）IC1S治疗前肿瘤生物学特征的预判和临床分期；（2）1CIS疗效监测和评价；（3）肿瘤复发监测和再分期。2 .禁忌证：无绝对禁忌证。如患者怀孕（疑似或确诊），应权衡检查对患者临床决策的利弊；哺乳期妇女注射18F-FDG后停止母乳喂养12h以上；尽量避开月经期。3 .检查前准备和注意事项：（1）按规范介绍并签署PET/CT检查知情同意书。（2）嘱受检者携带相关临床病历、血化验资料和外院影像学资料（包括PET/CT.MR、CTx胸片等及相应报告单），填写PET/CT问诊记录单（包括现病史、既往史、家族史、职业、吸烟史等以及诊断与治疗经过，如肿瘤标志物和病理结果，是否行手

9、术、放射治疗和化学治疗等，是否使用骨髓刺激因子及目前的治疗情况等），尤其注意询问是否有糖尿病病史及血糖控制情况、近期感染史。（3）确认是否有幽闭恐怖症,能否耐受双手臂上举且平卧15-20mino(4)注射18F-FDG前禁食至少46h,在此期间可以饮水。检查当天及前1d应避免进行高强度的锻炼和运动，勿饮咖阳林口吸烟。(5)检查前常规测量身高、体重和血糖。根据EANM共识建议,对于临床应用，静脉血清葡萄糖为70200mgd1(3.911.1mmo11);对于临床研究,推荐静脉血清葡萄糖为126150mgd1(7.08.3mmo11)o血糖升高会降低肿瘤对18F-FDG的摄取并增加本底摄取，如果血

10、清葡萄糖200mg/d1,患者应另行预约检查时间。对于注射胰岛素治疗的患者，注射18F-FDG的时间应延迟至胰岛素注射2h后，具体情况视胰岛素的类型和给药途径而定，以免造成肌肉显影明显。(6)避免服用止咳糖浆、双服类药物，避免静脉输入含葡萄糖的液体。(7)注射18F-FDG时和注射后嘱患者放松,对于精神过度紧张的患者，检查前可给予镇静剂；注射18F-FDG后,患者取卧位或坐位安静避光休息。(8)注意保暖，以减少棕色脂肪摄取18F-FDG,必要时可在注射18F-FDG前口服氯羟安定或地西泮，减少棕色脂肪和骨骼肌对18F-FDG的摄取。-受体阻滞剂也可减少棕色脂肪对18F-FDG的摄取。(9)注射

11、18F-FDG12h内远离婴幼儿，亦要避免孕妇陪伴。(10)需要静脉注射CT碘增强对比剂时,应按有关要求进行处置。(11)建议核医学其他检查(如骨扫描等)3d后、消化道钦餐造影检查7d后、末次化疗结束至少IOd后、升白细胞药物治疗结束2周后、手术后6周、放疗结束至少23个月后再行PET/CT检查。4 .图像采集：对于ICIs治疗,建议至少行2次PET/CT扫描：治疗前的基线扫描除了获得肿瘤基线代谢信息外,还可以帮助判读IrAEs;推荐ICIs治疗23个周期后，行第二次扫描评价治疗反应，具体时间应取决于所使用的治疗方案。(2)静脉注射显像剂18F-FDG,床位重叠30%,最低注射药物活性为14(

12、MBPminbed-1kg-1)患者体重(kg)/每个床位采集持续时间(minbed-1);床位重叠30%,最低注射药物活性为7(MBPminbed-1kg-1)患者体重(kg)/每个床位采集持续时间(minbed-1)o(3)注射部位宜选择已知病变的对侧肢体，注射药物后静息平卧6070min,排尿后行PET/CT扫描。(4)扫描范围自颅顶至股根部(恶性黑色素瘤患者应包括下肢)。先行CT扫描，PET扫描采用3D采集，经CT衰减矫正、迭代法重建后得到PET图像。常规行胸部诊断性屏气CT检查,推荐扫描层厚5.0mm,常规薄层重建，层厚0.51.25mm,层厚1.00mm时，可以无间隔连续重建；层厚

13、1.00mm时，重建间隔选择准直层厚的50%80%,纵隔窗采用标准算法（软组织算法），肺窗采用标准算法（软组织算法）或标准算法（软组织算法）加肺算法。（5）同一患者行多次检查需采用同一台PET/CT扫描仪，18F-FDG剂量差异在20%放射性活度之内注射显像剂后的静息时间差异在15min以内。二、ICIS治疗后PET/CT图像解读1 .IrAEs:IrAEs与细胞毒性药物或分子靶向药物相关的不良事件存在很大差别，几乎可以累及全身各个脏器，最常见的受累器官为皮肤、消化系统、内分泌腺，主要为免疫相关不良反应，临床表现和自身免疫性疾病有相似之处，但是患者血清中往往检测不到自身抗体，提示二者在发生机制

14、方面存在差异。尽管严重不良事件的发生率不高，但部分为致死性，且治疗干预缺乏足够的证据支持，因此，影像医师应了解这些不良事件的存在及其影像学特征，以便获得早期诊断和及时治疗。PET/CT较常规影像学检查可以更加敏感地检出包括结肠炎、肝炎、胰腺炎、垂体炎、甲状腺炎、肺炎、关节炎、类结节病样淋巴结炎和软组织炎症（包括肌炎、筋膜炎等）等IrAES,除了发现相应形态学改变（包括肠壁水肿，肝脏、胰腺、垂体、甲状腺、淋巴结肿大、以间质性改变为主的肺炎性改变等）外，炎症反应导致的葡萄糖高代谢还可以帮助精准定位IrAES的发生部位。但是,上述表现均为非特异性改变,PET/CT无法鉴别病变是否与ICIs治疗相关,

15、因此，需要仔细对比治疗前后PET/CT形态学和代谢参数的改变，并结合相应临床以及实验室数据来判断。2 .延迟应答：根据ICIs的机制可知免疫治疗作用需要一定的时间。首先免疫细胞的抑制状态解除，然后使T细胞活化建立免疫应答，T细胞等免疫分子通过浸润到肿瘤局部来杀伤肿瘤细胞，最后才能转化成临床可测量的抗肿瘤疗效,通常需要几周乃至数月时间，即免疫治疗的延迟应答。根据RECIST1.1标准，CheckMate063研究显示，PD-1抑制剂Nivo1umab的中位起效时间为3.3个月。PET/CT除了可以观察形态学改变外,还可以观察到肿瘤的代谢改变。ICIs应用2个周期即可出现明显代谢改变，可以比常规影

16、像学检查更早、更敏感地监测到肿瘤对ICIs的治疗反应。3 .假性进展：ICIs治疗的假性进展最早是在应用CT1A-4抑制剂（IPi1imUmab）治疗恶性黑色素瘤的临床试验中发现的，其后在PD-1或PD-11抑制剂中亦被相继报道。假性进展并不是真正的肿瘤增殖，而是免疫治疗期间肿瘤内炎细胞浸润、水肿和坏死所致的肿瘤形态增大，影像学上可见肿瘤体积增大。除了免疫炎性反应，延迟应答也可能是导致肿瘤假性进展的原因之一。根据文献报道，与假性进展相关的肿瘤负荷的最大增加范围为20%163%,irRC、irRECIST和iRECIST等免疫相关实体瘤疗效评价标准建议的时间窗(4周)亦不足以评判假性进展，单纯解剖影像无法识别假性进展。由于炎症反应,假性进展也可以引起葡萄糖代谢旺盛，引起18F-FDG高摄取，目前临床亦无有效的生化或特异性显像剂可以帮助区分真性进展和假性进展，因此，假