先天性肾上腺皮质增生症的全生命周期临床管理2024.docx

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1、先天性肾上腺皮质增生症的全生命周期临床管理2024先天性肾上腺皮质增生症(congenita1adrena1hyperp1asia,CAH)是肾上腺皮质激素合成途径中的酶先天缺陷，导致肾上腺皮质激素合成不足，继发下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinre1easinghormone,CRH)和垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)代偿性分泌增加，导致肾上腺皮质增生和性腺发育异常的一组疾病，属常染色体隐性遗传病。CAH临床表现取决于酶的阻断部位及酶活性缺失程度；大部分患者有不同程度的肾上腺皮质功能不全和性腺发育异常半或不伴水盐代

2、谢紊舌1高血压。CAH临床表现异质性大,发病年龄不一其管理贯穿整个生命周期。生命周期不同阶段的患者需求不同，因此制定以患者为中心的全生命周期临床管理至关重要，需要多学科，包括儿科、内分泌科、妇产科、心理科等多学科联合管理，才能达到提高患者生存质量，改善患者生长、发育、婚育及延长寿命的需求。01CAH基因分型、临床表现及诊疗现状目前报道的有7种基因突变可引起CAH,其中5种编码合成皮质激素的生物合成酶，包括21-羟化酶(CYP21111-羟化酶(CYP11B117-羟化酶/17,20裂解酶(CYPI71胆固醇侧链断裂酶(CYP11A1)和型3%羟类固醇脱氢酶（HSD3B2）;1种编码类固醇激素生

3、成急性调节蛋白（StAR）;另外一种编码细胞色素P450氧化还原酶（PORXPOR基因突变可累及类固醇激素合成途径中多种酶，包括CYPI7、CYP21、CYP11B1和芳香化酶（CYP191CAH的临床分型包括21-羟化酶缺乏症（21-OHDX11B-羟化酶缺乏症（11-0HD13%羟类固醇脱氢酶缺乏症（3-HSD）、17-羟化酶缺乏症（17-0HD类脂性肾上腺增生症（包括StAR缺陷症和CYP11A1缺乏症）和PoR缺陷症（PORDi21-0HD和1邛-OHD往往导致女性男性化、月经紊乱或不孕;男孩同性性早熟等。其余4种类型还具有性腺和肾上腺性激素的产生障碍，男性由于胎儿期睾丸间质细胞产生睾

4、酮的缺陷而出现不同程度的性分化异常，而女性不出现男性化或出现较21-OHD和1邛-OHD患者轻得多的男性化。PORD还会出现类Ant1ey-Bix1er综合征（主要特征包括颅骨前突、面部中部发育不全及前臂旋后异常、细长指等）。注：3B-HSD：3小片类因醉脱父倍缺乏症；21SHD：21-片化IW缺乏症T1（）HD:UB-用化酷缺乏症：1PRD:细胞色素P45O班化还原IW缺陷外；StAR:类因醉生成急性阳节蛋白；CYPnAI:服固髀储链断我常;CYPI77a-邦化醉/17.20裂解瞬；HSD3B2：I11W3B-算类因肿脱气IW；17a-0HD：17a-经化M1与乏流;CYPIIB1：11即轻

5、化NhSU1rZAhf1I基转移MhCYPI9：芳科化iW；CYP2IA2：21-轻化MhHSDI7B：17B用类阂髀脱狙除图1Iif上腺皮质激素合成途径及不同类戈CAH的影响部位21-OHD是CAH最常见的类型，约占CAH的95%99%,由编码CYP21的CYP21A2基因突变所致1,损害11-脱氧皮质醇和脱氧皮质酮（DOC）的合成,导致皮质醇和醛固酮分泌不足，17-羟孕酮（17-0HP）和孕酮（P）积聚（图1）,产生高雄激素血症。根据CYP21活性缺乏程度不同，21-0HD分为两大类型:（1）经典型：按醛固酮缺乏程度又分为失盐型（约占75%）和单纯男性化型（约占25%I（2）非经典型。其中

6、，失盐型是最严重的21-OHD类型,酶的活性通常小于1%,导致醛固酮和皮质醇合成绝对不足和雄激素过多。患儿出生14周出现严重低血糖、低钠血症、脱水和高钾血症等肾上腺危象表现2女性可有外生殖器男性化。单纯男性化型的酶活性在2%11%,能合成充足的醛固酮，故主要为雄激素过多的临床表现。女性患者出生时即有外生殖器男性化，23岁可出现阴毛、腋毛等。男性患者出生时可无症状，生后6个月以后出现外周性性早熟征象，逐渐出现体格发育过快,骨龄超前，并可出现继发性性腺功能减退和睾丸肾上腺残余瘤（TART）,从而出现生精障碍。患者如诊治不及时或治疗不充分可出现双侧肾上腺增生或结节样增生。非经典型,酶活性在20%50

7、%,仅出现较轻的高雄激素血症。成年女性主要为卵巢功能障碍（月经紊乱和卵巢多囊样改变）和高雄激素血症相关临床表现。2023年21羟化酶缺陷导致的先天性肾上腺皮质增生症的实验室诊断共识指出对于以下人群需行相关检查：新生儿筛查发现17-OHP升高；有失盐和生长迟缓的表现；性早熟或性腺发育不良；儿童期提前生长加速，骨龄超前，预测成年终身高矮小；ACTH激发试验提示睾酮、17-0HP和21-DOC水平异常升高；具有以下临床表现的女性：女性男性化；多囊卵巢综合征；不孕、反复流产、月经周期异常和具有不育、肾上腺增生、TART的男性。检测项目包括血ACTH、皮质醇、17-0HP、雄烯二酮、P、睾酮、肾素、电解

8、质、血气分析、染色体核型分析和基因检测30目前，CAH主要治疗方式是糖皮质激素（GC）和盐皮质激素的替代治疗。目的为预防及控制肾上腺危象，同时抑制ACTH进而降低雄激素。几种口服GC制剂均可用于CAH,包括短效（氢化可的松，HC）,中效（强的松，强的松龙）和长效制剂（地塞米松IHC因其与体内皮质醇结构相同，对生长板的影响最小而被推荐用于新生儿、婴儿、儿童和青少年期GC的替代治疗4o成年患者应选择强的松、强的松龙或地塞米松，但目前无头对头研究匕瞰各种GC治疗方案的优略。每日HC06：00时39%、12：00时22%、18：00时17%和24：00时22%的给药方案更接近皮质醇的昼夜节律以更好的降

9、氐ACTH水平50近年来HC泵已逐步应用于临床，可更好地模拟GC的生理性分泌模式，使患儿的生化指标和生活质量更好地改善。反昼夜节律GC治疗是指在睡前服用一次较大剂量半衰期较长的GC（如强的松龙或地塞米松）以更好地降低清晨ACTH61但不推荐应用于儿童和青少年。经典型和单纯男性化型患者，尤其在新生儿期及婴儿早期，均需要同时给予盐皮质激素替代治疗。目前常用药物为9-孀氢可的松（FC02不同生命周期CAH的临床管理CAH管理包括产前诊断、新生儿筛查、婴J源肾上腺危象的预防和处理、儿童期为保证正常线性生长的治疗、青春期为保证正常青春发育和远期生殖能力的处理、远期代谢合并症的预防和监控、心理和生命质量的

10、干预，几乎贯穿整个生命周期。2.1 胎儿期目前对于侵入性产前诊断和对罹患21-OHD的女性胎儿进行产前治疗在医学伦理学上一直备受争议。如有必要，可于孕914周取绒毛膜或孕1620周取羊水或孕18周之后经皮脐血管穿刺取血进行胎儿基因分析。产前治疗需评估疗效、孕母安全和胎儿安全性，如有必要，孕妇应选择可以通过胎盘的地塞米松7,有研究建议从妊娠第9周开始治疗，以有效避免女性胎儿的高雄激素血症和随后的胚胎发育异常。地塞米松通常以20gkg-1d-1,最高可达1.5mg/d8-90此外,也有学者认为应将地塞米松剂量降至7.5gkg-1d-110o2.2 新生儿及婴幼J脚新生儿或婴幼儿经典型（尤其失盐型）

11、患儿开始HC剂量可偏大，每日2550mgm2,临床症状好转、电解质正常后则尽快减少剂量至维持量；婴J国维持剂量为每日812mgm2;甚至68mgm2o一般HC每日总量平均分3次（每8h）口服,或可根据患者疗效，适当调整早上或睡前剂量。失盐型及部分有隐性失盐的单纯男性化患儿，尤其在新生儿期及婴儿早期，均需及时补充盐皮质激素。FC0.10.2mg/d,分2次口服，电解质水平正常后减至维持量为0.05-0.1mgdo此外,失盐型患儿在婴儿期需额外补充氯化钠12gd而出生后812月常无需单独补充11o对于出现急性肾上腺皮质功能危象的患儿，首先纠正脱水及电解质紊乱，失盐型患儿多为轻、中度脱水，严重脱水可

12、在前2h内静滴5%葡萄糖生理盐水20m1/kg扩容,之后根据脱水纠正情况适当补液纠正。对低血钠、高血钾患儿可先给予静脉补钠，补钠量（mmo11）按（135-测得值）0.6kg体重计算，前812h给予总量的一半，余半量放入维持量中补给；尽快给予FC口服，电解质正常后可停止静脉补钠。如血钾严重增高，给予10%葡萄糖及胰岛素（45g葡萄糖+1U胰岛素）静脉滴注或口服降钾树脂。其次，静脉输注大剂量的HC,每日50100mgm2,分2次，电解质及血气正常后，改为口服HC,约2周左右减量至维持量。对外生殖器明显男性化的女婴，应尽早就诊泌尿外科进行评估，及时行外科手术。患儿随访频率取决于年龄：小于3月，每2

13、周至1个月1次；3月至J2岁：每3月1次；大于2岁：每36个月1次。随访的内容包括：生长指标、骨龄及实验室指标：基础17-0HP、雄烯二酮、睾酮、电解质；应用FC者监测肾素水平（1年1次I同时，定期评估激素副作用，以最低药物剂量达到良好的代谢控制，避免或减少药物副作用，改善成年终身2.3 儿童及青春期如果HC替代治疗剂量不足，雄激素水平较高，可能出现生长加速、生长板过早融合，导致终身高变矮；若剂量过大，可能会导致药物性生长停滞、肥胖、医源性库欣综合征。因此，对于年轻患者，在青春期使用最低有效剂量达到维持正常线性生长和保证正常青春发育和远期生殖能力的治疗目标。根据2016年先天性肾上腺皮质增生2

14、1-羟化酶缺陷诊治共识（儿科）对于未停止生长的儿童及青春期患者HC每日剂量1015mgm2,分34次口服。对于失盐型患者，FC0.050.2mg/d,分12次口服，根据患儿血压、血钠和血钾水平、血浆肾素水平调整剂量。如有失盐情况，可以单独给予一定量氯化钠120对于非典型患者，无症状时不需要治疗，只有当其骨龄超前并影响终身高时，才会治疗。2岁起每年均需检查骨龄，若发现生长速度加速则需要调整剂量，6岁起密切注意第二性征出现并且每半年检查骨龄。到达青春期后注意患者是否出现包括多毛、性早熟、女孩男性化、原发性闭经或异常子宫出血、身高异常等问题。如有必要女性患者可使用口服避孕药612个月130如果口服避

15、孕药治疗失败，可加入抗雄激素制剂，例如螺内酯、氟他胺和非那雄胺。螺内酯治疗过程中应避孕，另外在失盐型患者中相对禁用。患者若合并中枢性性早熟可考虑应用促性腺激素释放激素类似物治疗，以抑制下丘脑-垂体-性腺轴而改善终身高。但治疗开始时机较为重要，若骨龄超前明显，该治疗对于抑制生长速率无显著改善。2.4 成年期对于成年患者，HC1525mg/d,分23次口服。为了减少服药频率，还可选择强的松57.5mg/d,分2次口服，或地塞米松0.250.5mg/d,每天一次。肾脏对盐皮质激素敏感性随年龄增加而增加，故从青春期过渡到成人期，需重新评估盐皮质激素代谢情况以明确是否应继续。失盐型患者，FC0.050.

16、2mg/d,分12次口服。成人治疗的目标主要是代谢合并症的预防，尚无最佳的生物标志物指导药物调整。对于成年患者，建议每年进行生化检测、血压、体重指数、骨密度和库欣综合征体征等相关检查。对于女性，需要定期监测雄烯二酮和睾酮等指标；对于男性而言，需实时监测促性腺激素、8岁应定期监测睾丸超声以及时发现TARTe雄烯二酮与睾酮的比值在性腺功能正常男性0.5;而在CAH控制不佳的患者中比值2.014o患者还需定期进行骨密度和肾上腺CT检查。2.5 围妊娠期2.5.1 孕前管理对于育龄患者的配偶及已生育患儿的夫妇进行21-OHD携带者筛查以评估孩子患病风险。对自然受孕者，孕前建议P2nmo1110;对于自然受孕困难患者，可行体外受精-胚胎移植术，在胚胎植