药物成盐：难溶性药物增溶之成盐.docx

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1、药物成盐：难溶性药物增溶之成盐目录1 .序言12 .给有机化合物分子披上新的“价衣”22. 1.前述2?盐溶解度预测以及原位筛选3?盐的溶解度和溶出曲线3?盐在胃肠道中的溶出3?盐对不同增溶方式的影响5?盐对化学稳定性的影响6?盐的潜在缺点63 .药物成盐机理64 .统计最近十年新药上市申请(NDA)盐型反离子85 .被忽略的酸性反离子一基于IID统计106 .离子筛选技术117 .盐型与溶解度/溶出及生物利用度的关系128 .根据PKa判断成盐可能性139 .结语1410 .参考资料141 .序言成盐和制备共晶是提高药物溶解度的有效手段。盐型和共晶也有可能在固态性质，如结晶度、晶型、稳定性、

2、引湿性、粉体流动性等方面，与游离碱相比存在优势。从上市药物的化学结构来看，越来越多的化合物具有酸性或碱性位点，他们可以成盐或者上市的AP1已是盐型。在研化合物需要做盐型筛选时,往往会根据反离子分类和临床给药途径参考已上市药物，选择反离子。在此之外的酸和碱即使可以形成具备优势的盐型也不能被选择吗？高通量筛选技术和组合化学在药学领域的应用极大促进了创新药物的开发，在短时间内即可合成、筛选出大量的先导化合物。这也促进了更多的先头药企，加入到创新药开发的滚滚浪潮之中。但这些先导化合物往往趋向于高相对分子质量、高脂溶性和低水溶性。化合物的难溶性限制了药物的体内吸收,增加了药物制剂开发的难度，增加了药物临

3、床试验成功的风险。面对困难与挑战，众多的增溶手段与策略也应运而生，如通过粉碎或者微粉手段降低化合物的粒径以提高药物溶出速率，更甚者通过高能手段制备纳米晶药物，在一定程度上，兼顾提高溶解度和溶出；通过固态形式的筛选（如多晶型筛选，选择亚稳定晶型，抑或成盐，共晶），提高溶解度和溶出，更甚者可以通过破除晶体药物晶格的手段，采用固体分散体技术去达到增溶的效果；环糊精通过疏水的空腔可以与难溶性药物发生作用，提高其溶解度；脂质制剂，如微乳，纳米乳，甚至脂质体递送系统也在难溶性药物增溶中发挥巨大的作用。但是，从开发的难度上，固体分散体具有无法抗拒的物理稳定性问题：容易由热力学不稳定的无定形态自发转变为稳定的

4、结晶态；脂质制剂体系之复杂,需要克服技术，理论，设备等三重大山；微粉仅仅在一定程度上起到药物破团的目的，粉碎粒度降低至m级别，仅仅提高溶出速率，对于溶解度限制药物吸收的药物难以起到实质的作用。一般认为，纳米晶在IOOnm以下，才可以提高溶解度；环糊精不太适合高剂量药物。75%药物的药物为弱碱性或两性药物,20%药物为弱酸性药物，仅有5%为中性药物。从实际考虑，通过成盐方式提高候选化合物的溶解度成为药物研发早期阶段的重要手段，且更具有性价比。止匕外，药物盐型的开发对降低新药研发成本、缩短产品上市时间、延长原形药物的专利保护期都具有重要的意义。接下来我们盘点有哪些容易被忽略的反离子，以及如何查询是

5、否可用。2 .给有机化合物分子披上新的“价衣”2.1.前述近年来，随着一大批“重磅炸弹”级的药物专利过期或即将过期，研发新的专利药来填补专利过期所造成的空缺是各大公司所面临的重大挑战。组合化学和高通量筛选等技术大大增加了候选药物库，但是很多候选药物的性质并不理想，使得它们不具良好的开发前景。制药公司正把“可开发性”作为考核这些新化合物是否可作为候选药物的标准。新化合物的发现者和开发者在评价化合物“可开发性”方面的合作也更加密切，“可开发性”的指标包括溶解度、稳定性、膜通透性、药物代谢动力学等。有机化合物分子可以通过成盐的方法增加其溶解度，相对于非离子化合物,离子化合物在水性介质中更容易溶解。化

6、合物成盐也会影响到其他理化性质，如吸湿性、化学稳定性、晶型以及机械性能等。因为这些性质都会对其生产和体内代谢过程产生重大影响，所以选择合适的盐是一项非常关键的工作。盐溶解度预测以及原位筛选当溶解度不易测得的时候，溶解度预测在早期的药物发现中发挥着一定的作用。预测的溶解度数据可以指导筛选计算机辅助化合物库以及优化先导化合物。原位筛选的方法可以快速地估测出可能的盐形式的溶解度。在这种方法中，碱性药物的浓度在各种酸根存在的情况下测定。在知道起始药物量、酸浓度以及最终PH值的情况下，通过推算得出盐的溶解度。这种方法可以迅速识别出不溶性的盐，而且对能否形成结晶性盐可以提供一些提示和帮助。盐的溶解度和溶出

7、曲线当碱性药物的固有溶解度很低时，盐的溶解度并不容易测定。理论上，将过量的盐加入到水中后，平衡时所达到的浓度就是盐的溶解度，但这只有在PHpHmax时才成立。对于固有溶解度很低的弱酸性或弱碱性化合物而言，它们的盐形式可能会转变为非解离形式，取决于混悬液的最终pHo盐在胃肠道中的溶出在胃肠道中，食物和胆汁中的胆盐、卵磷脂和脂肪酸等成分会增加食物的溶解度。由于药物性质的不同，增溶程度也会有所不同。影响增溶的因素包括药物的疏水性(IgP)、分子量以及药物和胆盐之间的作用等。如果溶液中存在同离子效应(如C和Na+),盐的溶解度会减小，而由于溶出速率和扩散层的溶解度成正比，所以任何影响到溶解度的同离子效

8、应也会影响到溶出速率。肠液中过饱和现象可以促进药物的吸收。对于低溶解度药物，溶解度通常是影响吸收的限制步骤。对于这些药物，可能难以将其饱和溶解度提高到有效程度，以保证药物能在胃肠道中完全溶解。此时，创造和维持一个过饱和环境可以有效促进药物的吸收。例如羟丙甲纤维素-醋酸纤维素(HPMC-AC)可以很大程度上提高几种难溶性化合物的吸收。由于酸或碱及其盐的性质不同，因此其在胃肠道中的处置过程也不同（如图1）o当碱性药物的盐进入消化道后，可以在胃液中溶解，然后随着胃排空进入肠道后可能继续停留在溶液中，或以游离碱的形式析出。如果它的盐酸盐形式溶解度较小，那么可能转化为盐酸盐，特别是存在同离子效应时。在这

9、种情况下，药物在胃肠液中的溶出实际上就是析出的盐酸盐的溶出。如果情况更为复杂，如在体内发生盐形式的转化，药物可能会以不同的结晶型或无定形析出，且析出粒子的粒径不同（如图2）,弱酸的碱可能会转化为游离酸。在这种情况下,游离酸会在粒子表面发生沉积，包裹在药物粒子的表面，导致溶出速率下降。为了更好地预测盐在体内的行为，应该建立起一种充分考虑上述各种影响因素的体外溶出方法。A已溶解药物A以游离碱形式析出（结晶型或无定形）溶解或转化为游离验后再溶解A停留在溶液中碱性药物盐_Y0y以盐酸盐形式析出M（结晶型或无定形）A溶解或转化为游肠溶包衣,胃（pH13）离频后再溶解小肠（pH57）图1碱性药物的盐在胃肠

10、道中的溶出情况图2酸性药物的盐在胃肠道中的溶出情况同样地，为了更好地估测溶解度对药物吸收的影响，应该在更接近生理条件的介质中测定过饱和溶解度和过饱和度。在工业和学术研究中，有两种介质被广泛采用，它们是基于文献和实验数据（以狗和人为研究对象）发展而来的。这两种介质分别是模拟空腹状态下的肠流质（FaSS1F）,以及模拟进食状态下的肠流质（FeSSIF）,见表Io表1FaSSIF和FeSSIF的组成模拟空腹状态模拟饱腹状态KH2P040.39%（质量分数）乙酸0.865%（质量分数）牛黄胆酸钠3mmoI/115mmoI/1卵磷脂0.75mmoI/13.75mmoI/1KCI0.77%1.52%（质量

11、分数）PH6.55盐对不同增溶方式的影响因为盐和原型药物的理化性质不同，因此在不同的增溶体系中表现也不同。在含表面活性剂或半极性非水溶剂的溶液中，盐的溶解度也会发生很大的变化。一般而言，往盐溶液中加入潜溶剂会降低药物的溶解度，因为溶剂的介电常数减小会减弱溶剂与离子间的溶剂化；作用但结晶水合物的形成可能会增大盐在潜溶剂中的溶解度。相对而言，潜溶剂对盐的增溶能力（以百分比表示）要弱于其原型药物，但由于盐的溶解度比原型药物更高，因此，在潜溶剂中盐的溶解度一般高于原型药物。相对于原型药物，盐在固体分散体中或无定形状态下有着不同的性质，导致含无定形药物的制剂中物理和化学稳定性的不同。盐对化学稳定性的影响

12、盐会影响固体的化学稳定性，其中两个关键因素为：药物分子与反离子间的作用力；药物表面微环境的PH差异药物表面微环境的PH对于水中溶解度较高的盐的化学稳定性影响更大。如果存在可以改变微环境PH的辅料,更会加剧这种情况。许多无机酸盐是极性的,会导致出现吸湿性和微环境较低的pH。但是，与疏水性反离子形成的盐虽然溶解度较低，但通常稳定性更好。例如，甲毗二甲苯月尿的磺酸酯盐比其磺酸盐更稳定。盐的潜在缺点以上讨论了成盐的相关理论，不难想象成盐并非一定是药物开发的最佳选择，成盐的缺点包括：同离子效应会导致盐的溶解度降低，如盐酸盐；在胃液中化学稳定性较低；在盐的微环境PH条件下，固态的化学稳定性较低；转化为原型

13、药物沉积在固体药物表面，导致盐的溶出速率减小。正确的盐型筛选策略在加快药物的发现和开发过程中发挥着非常重要的作用。筛选方法也同时要考虑风险和利益。总的来说，应在药物开发的初期确定合适的盐。3.药物成盐机理根据IUPAC的定义，盐型的定义为“由阳离子和阴离子组合而成的物质”。对于药物分子成盐来说需要同时包含有一个离子化的药物活性成分和另一种反离子，同时为了保持电荷平衡，阴阳离子有一定的化学计量比。酸性药物活性成分通常选择钠离子作为反离子来成盐，而对于碱性药物活性成分则通常选择氯离子作为反离子。药物的盐型具有以下显著优势：(1)合成与制备简便；(2)不仅可以对药物的溶解性进行改善，同时还可以改变物

14、质的机械性能、引湿性、物理化学稳定性、毒性以及可加工性等。通常，药用盐形成的主要目标是提高水溶性，从而提高药物的生物利用度。在不影响其药理活性的情况下，规避药物分子不良特性(如水溶性差)的能力使得该技术特别有吸引力。通过成盐对药物理化性质的优化被研究者广泛使用，市售药物中超过50%的药物以其盐型进行出售。通过pKa理论可以对两种组分成盐或共晶的可能性进行预测.为了确保从酸性物质到碱性物质的充分质子转移，当两种组分的PKa差值大于3时，一般倾向于形成盐型；当两种组分的PKa差值小于0时，一般易形成共晶；当两种组分的PKa差值介于0和3之间时，则需要通过表征判断为盐或者共晶。文献中报道了2个单位的

15、差异是可以接受的。近年来，药-药成盐/共晶受到了研究者的广泛关注，关于药-药物成盐/共晶的研究也越来越多。用于形成药用盐的阴离子的总体分布如图3所示。氯离子是最常见的用于形成弱碱性药物盐的阴离子。这主要是由于盐酸的低pKa值及其容易与弱碱形成盐的能力。MAcetate(17)MBesyIate(4)Bromide(24)E3Ch1oride(279)ICitrate(14)IIFumaratft(9)IIG1UeOnaw(2)IodideMIsethionate(2)!1actate(7)KQ1MaIate(2)C=JMaIeate(22)C=IMesyIate(22)C=JMethyIsuIfate(2)Napsy1ate(2)Nitrate(9)Pamoate(4)Phosphate(14)IISuccinate(6)CZZ1SuIfate(39)IITartrate(20)MTosyIate(2)On1yusedonce(16)CitrateFumarate一G1uconate/TIodide/z/1sethionate/Ma1ate1Bromide/NIBesy1