2024生活环境-免疫系统-系统性红斑狼疮.docx

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1、2024生活环境-免疫系统-系统性红斑狼瘠系统性红斑狼疮2.5-9.9/10万，患病率约为3.297510万。（S1E）是以自身免疫性炎症为突出表现的典型的弥漫性结缔组织病，发病机制复杂，目前尚未完全阐明。S1E好发于育龄期女性，女性发病年龄多为1540岁，女：男约为79：1。S1E的发病率和患病率在不同种族人群中具有一定差异，亚洲及太平洋地区S1E的发病率约为每年（系统性红斑狼疮诊疗规范，中华内科杂志2023年7月第62卷第7期）。环境、遗传、免疫是S1E的三个主要驱动因素。环境因素的致病机制暴露于环境因素，如紫外线B（UV-B）辐射、二氧化硅、香烟烟雾、口服避孕药、感染和毒素，会损害遗传易

2、感个体的免疫耐受性，并导致异常的自身免疫激活。免疫耐受性下降的机制包括：氧化应激增加、炎性细胞因子上调、全身炎症和表观遗传修饰，所有这些都会增加易感个体患S1E的风险。病原微生物感染病原微生物的遗传物质是I型IFN刺激物，激活NF-B通路,并产生IFN-已知病原微生物参与S1E发病机制的几种机制包括分子模拟、表位扩散、产生超抗原、旁观者激活、持续性病毒感染、凋亡过程破坏、清除缺陷和表观遗传改变（如DNA和microRNA甲基化）等。乐柒柒0户VirusBacteriaBiomed.Pharmacother.2019据报道,有几种病毒在S1E的发病机制中起作用，包括EBV病毒（EBV）、巨细胞病

3、毒（CMV）、细小病毒BI9、H1V-I和乙型肝炎病毒疫苗。也有报道个别病原体对S1E有保护作用，例如疟原虫和弓形虫。至少有三种机制可以成为这种保护作用的基础：首先、抗原竞争导致对自身抗原的反应降低;第二、Treg细胞亚群抑制宿主对自身或非自身分子的免疫反应;第三、T1R信号直接或间接调节Treg细胞的免疫抑制。已知影响系统性红斑狼疮风险的病毒之一是EBV0在EBV感染中，补体通路、IFN通路成分和MHC特异性等位基因的缺陷可能涉及。止矽卜，在EBV感染中发生分子模拟过程。EBV核抗原（EBNA-1）抗体可与S1E相关自身抗原发生交叉反应。在易感个体中，对EBNA-I的免疫应答导致交叉反应性抗

4、体的形成，随后发生表位播散，最终发展为S1EoUV-B辐射暴露暴露于UV-B辐射，会诱导活性氧的形成，并增加促炎细胞因子（IFN-aI1-1sI1-6和TN-）的表达。止匕外，UV-B还会增加细胞间粘附分子（如ICAM-1和1AF-1）、I1-8配体分泌和趋化因子（如CC1-5sCC120和CC122等），从而将免疫细胞募集到炎症区域。S1E患者暴露于紫外线后皮肤中I型IFN上调。暴露于UV-B辐射也会导致T淋巴细胞活化，持续时间更长，这是由于I型IFN上调和UV-B光对Treg细胞的抑制所致。S1E患者还因暴露于UV-B而抑制DNA甲基化（低甲基化）和DNA甲基转移酶-1（DNAmethy1

5、transferase-1,DNMT1）mRNA表达,从而导致自身反应和自身抗体的产生。口服避孕药和激素治疗众所周知，性激素会影响免疫系统功能，并作为系统性红斑狼疮发展的触发因素或保护因素。既往研究表明，雌激素暴露会增加S1E的风险，而黄体酮和睾朗通过抵消雌激素的作用而发挥保护作用。雌激素活性可能通过增加I型IFN的产生，产生抗dsDNA抗体延长，自身反应性B细胞的存活延长，Treg淋巴细胞失调，T1R通路的调节以及树突状细胞的发育，来促进S1E的发生。二氧化硅粉尘暴露二氧化硅晶体常见于岩石、沙子、砖块、混凝土和其他建筑材料中，可诱导细胞凋亡和细胞内抗原释放。ANCA-re1atedAntig

6、en-presentingce11sPu1monaryFibrosisRegu1atoryTce11-ApoptosisInf1ammasome So1ub1eFas So1ub1eI1-2RCurrOpinA11ergyC1inImmuno12017暴露于二氧化硅粉尘还会导致促炎细胞因子活性增加、氧化应激和Treg细胞活性降低。在动物实验中，二氧化硅暴露与血清自身抗体、抗核抗体(antinuc1earantibody,ANA)和免疫复合物水平升高有关。吸烟和香烟烟雾暴露暴露于香烟烟雾中的有毒成分(如尼古丁、多环芳烧、一氧化碳和自由基)可引起氧化应激，并直接损伤内源性蛋白和DNA,导致基因突变

7、，这些突变有可能诱发自身免疫并增加促炎细胞因子的产生。香烟烟雾增加B淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞细胞表面膜受体FaCD95)的表达。这种CD95功能为凋亡淋巴细胞传递信号，因此随着CD95在其表面表达的增加，B淋巴细胞对凋亡信号更敏感，更容易发生不必要的凋亡，凋亡碎片清除机制负担过重可能诱导自身免疫。ExpertRev.C1in.Immuno1.2018香烟烟雾已被证明会损害T细胞功能、减少NK细胞并损害体液和细胞免疫。此外,香烟烟雾可通过香烟烟雾中被苯并茂激活的芳煌受体(AhR)影响S1E发病机制中的T细胞功能，包括Th17和Th22细胞功能。香烟烟雾中的焦油和颗粒物含有高浓度的自由基。自由

8、基可以与DNA相互作用，引起表观遗传变化和突变。烟草烟雾代谢产生的活性氧也会破坏DNA,导致抗dsDNA自身抗体的产生增加。毒药、毒品和其他有毒物质既往报道的可诱发药物性红斑狼疮的药物包括朗屈嗪、普鲁卡因胺、异烟朗、米诺环素、PPI和TNF-Off1J制剂。普鲁卡因胺、朗屈嗪和异烟朗主要通过使用N-乙酰转移酶的乙酰化进行代谢。具有遗传性N-乙酰转移酶缺乏症在暴露于这些药物后容易产生自身抗体。这些药物还可以抑制补体成分C3,进而抑制免疫复合物清除。另一个潜在机制是生物转化，与中性粒细胞中药物的氧化代谢有关。据认为，普鲁卡因胺和异烟朗的氧化代谢会释放出几种有毒代谢物以及髓过氧化物酶和活性氧，从而诱

9、导细胞毒性作用。生物转化药物及其代谢物会改变免疫细胞的表观遗传特性。月井屈嗪和普鲁卡因胺抑制T细胞DNA甲基化，增加1FA-1的表达，从而诱导自身反应性。然后，自身反应性T细胞可以通过与B细胞上的MHCII类自身分子相互作用来刺激自身抗体的过量产生，并通过与巨噬细胞上的II类自身MHC分子相互作用来诱导巨噬细胞凋亡,巨噬细胞释放凋亡染色质,具有高的抗原性，有助于S1E发生。参考资料1.Pan,Q.;1iu,Z.;1iao,S.;Ye,1;1u,X.;Chen,X.;1i,Z.;1i,X.;Xu,Y.-Z.;1iu,H.CurrentMechanisticInsightsintotheRo1eo

10、fInfectioninSystemic1upusErythematosus.Biomed.Pharmacother.2019,117,109122.2.Ameer,M.A.;Chaudhry,H.;Mushtaq,J.;Khan,0.S.;Babar,M.;Hashim,T.;Zeb,S.;Tariq,M.A.;Pat1o11a,S.R.;A1i,J.;eta1.AnOverviewofSystemic1upusErythematosus(S1E)Pathogenesis,C1assification,andManagement.Cureus2023z14ze30330.3.CrowzM.K

11、.PathogenesisofSystemic1upusErythematosus:Risks,MechanismsandTherapeuticTargets.Ann.Rheum.Dis.20234.1eeeta1,Si1icosisandautoimmunity,CurrOpinA11ergyC1inImmuno12017z17:78-84DOI:10.1097AC100000000000003505.SpeyerzC.B.;CostenbaderzK.H.CigaretteSmokingandthePathogenesisofSystemic1upusErythematosus.ExpertRev.C1in.Immuno1.2018z14z481-487.