容器封闭完整性测试的十大认知误区.docx

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1、容器封闭完整性测试的十大认知误区三十年前，测试容器封闭系统的完整性意味着要对产品进行无菌测试。就在十年前，容器封 闭完整性测试（CCIT）意味着进行微生物挑战测试，或者进行更多的循环染色试验。包装泄 漏测试技术和共享研究的进展为重新定义CCIT提供了新的机会。以下内容旨在消除一些普 遍性较高的CQT误解。误区1染料进入测试，如USP 自密封能力是有效的CClT方法COmPendial或国际标准组织（ISO）染料进入测试检查多剂量塞子在用注射针（1,2）重复穿 刺时重新闭合的能力。但是，对于整个包装完整性验证，这些测试未经过验证，不可靠或不 够灵敏（3）,结果通常是可变的和主观的。分光光度染料检

2、测不能消除假阳性或阴性结果的 风险。另一种常见的染料进入误区是测试方法灵敏度定义为染料检测的定量限。相反，泄漏 测试方法的灵敏度是测试在无泄漏容器和泄漏容器的随机混合物中识别具有特定缺陷的包 装的能力。如果入口测试的挑战条件无法将染料吸入包装中，或者产品本身阻塞或堵塞泄漏 路径，那么识别微量痕迹染料的检测方法将是无效的。误区2需要进行微生物挑战测试以验证包装完整性，或验证替代物理化学CCIT方法的灵敏 度对许多人来说，验证物理化学泄漏测试意味着进行微生物挑战测试比较。然而，目前还没有 标准的微生物挑战方法作为这种比较的基础,微生物挑战测试是众所周知的概率测试。相反， 使用适当的可追溯泄漏试验对

3、泄漏测试仪器性能进行鉴定。例如，可以通过NIST气流计将 空气泄漏引入测试室来验证真空衰减泄漏测试仪器的性能。在鉴定后，适当的泄漏测试方法 验证方案要求在多天的操作中随机测试多个阳性和阴性对照包的成功区分（4）o同样，监管 机构此前预计微生物挑战数据是市场批准的新产品申请的一部分。但今天，美国监管市场的 机构可能仅批准受到来自敏感且经适当验证的非数据的支持微生物CQT方法。误区3有效的CCIT方法必须检测直径小至0.2 m的包装泄漏理想的泄漏检测方法可以识别直径为0.2 m的所有泄漏，以及任何产品包装中的大型可见 缺陷，快速，非破坏性和准确，这种方法尚不存在。如果存在，要证明其能力的最大挑战可

4、 能是在测试包中产生亚微米泄漏，用微管等模拟亚微米泄漏有其自身的问题（见误区4）o 据报道，激光钻孔技术可在层压薄膜中产生小至约2至3 m （标称直径）的缺陷，或在玻 璃小瓶中产生约4至5 m的缺陷。较小的孔容易被碎屑堵塞,并且它们的尺寸不容易验证， 很少有由于亚微米级泄漏而发生产品召回。相反，零星的包装缺陷或生产过程趋于失控，引 发了常规检查错过的更严重泄漏的产品。最有用和最实用的泄漏测试方法发现了小的切实存 在的泄漏，但也发现了许多较大的明显缺陷，导致产品召回。误区4通过将针，管或移液管插入包装而制成的阳性对照（带有泄漏包装）充分证明了 CCIT 方法的能力将线、针、管或移液管插入注射剂玻

5、璃小瓶，注射器筒或弹性塞中是产生缺陷的较便宜且简 单的方法，并且可用于筛选泄漏测试方法。但是，在许多情况下，人工插入包装中的长通 道或线无法替代在整容器中策略性定位的更现实的缺陷，包括在关键的密封位置。最近在玻 璃瓶壁上使用激光钻孔的研究表明，液体产品配方中的蛋白质活性物质可能会堵塞缺陷，因 此无法使用依靠气体或液体流过泄漏的泄漏测试方法，如真空衰减或染料进入（5）o如果有 其他类型的人工缺陷，可能会忽略这一情况，特别是当使用除产品本身以外的解决方案。误区5氮质谱是包装完整性验证最有用的方法氢质谱是一种高度灵敏的泄漏检测工具，用于定量测量密封包装的泄漏。从历史上看，氮测 试用于更好地了解微生物

6、通过已知泄漏路径进入的可能性(6)o但是，氮质谱仅与测试包中 的氮浓度一样准确。用氮示踪气体浸没测试包需要刺穿封闭的包装，然后重新密封注射部位 或在封闭之前冲洗包装。这两种方法都依赖于技术，对产品填充包具有破坏性。在进行泄漏 测试之前,测试包内的氯气可能会因大量泄漏而迅速丢失,并且可能导致无意义的低泄漏率。 因此，虽然非常有用，但氢质谱不是所有注射包装测试情况的首选方法。误区6高压泄漏检测(HVLD)是一种破坏性泄漏测试方法来自Hospira的科学家报告说，HVLD暴露导致臭氧在小体积小瓶包装的顶部空间中形成， 导致活性物质氧化(7)o充足的氮气冲洗消除了这种影响。显然，暴露于HVLD的稳定性

7、测 试产品是谨慎的。尽管如此，继续成功地将HVLD用于许多类型的药品仍然支持这种方法的 价值。误区7残余密封力(RSF)是一种包装完整性测试方法残余密封力测试表明弹性体封闭物施加到小瓶(8,9)的瓶子密封表面上的力的大小。RSF 测试对于验证压缩密封质量和一致性至关重要。但是，RSF不测量泄漏。包装可以具有理想 的RSF并且仍然在玻璃中具有裂缝。另一方面，低RSF确实指出了瓶/闭合界面处的泄漏风 险增加。误区8首选专利的泄漏测试方法获得专利的泄漏测试仪器或技术不一定可靠，坚固或灵敏。事实上，它可能根本不适用于给 定的产品包装应用。在决定泄漏测试方法或仪器制造商之前，请进行多次多天的测试。基于

8、数学模型的泄漏检测预测或使用少数软件包的有限结果不是主要资本购买决策的基础。相反, 使用随机引入的无泄漏和泄漏包(从小到大的缺陷)多次，多天测试包装产品。使用通用挑 战包集比较各种供应商的仪器。在最终确定购买决策之前，租用工具以允许数据生成时间窗 o止匕外，成功的仪器安装和验证应是最终付款的先决条件，以确保项目完成令人满意。误区9 一旦容器封闭系统的完整性得到验证，就不再需要CCIT单一产品包装完整性验证研究提供了一种时间点测量,在产品生命周期质量保证方面几乎没 有价值。它没有考虑日常运营变化或包装组件批次之间的差异。止匕外，它不保证常规生产和 发布的产品是不可或缺的。误区10 一种泄漏测试方

9、法适用于所有产品包装系统许多泄漏测试方法都很有用，但没有一种适用于所有应用。在过去十年中，包装完整性技术 已经大大改进，以至于泄漏测试方法的工具箱对于各种产品包装应用是必不可少的。通常， 真空衰减方法对于测试粉末填充的包装和非蛋白质的液体填充的包装(10)是有效的。高压 泄漏检测适用于许多含有液体配方的包装系统(5)o基于激光的气体顶空检测的频率调制光 谱对于需要真空或惰性气体顶空的包装非常有用(11)。这些非破坏性的快速泄漏测试方法 是当今主要的CCIT工具。随着技术的进步，其他方法可能会成为泄漏检测的最前沿，完全 依赖微生物挑战染料进入测试的时代即将落幕。综上所述，仔细研究已公布的的CCIT发展情况，并在制药行业分享研究结果，将确保对容 器封闭完整性测试进行有意义和实用的定义-这将推动未来产品包装系统设计，装配和整 体质量的改进