GMP相关条款的理解.docx

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1、Byond Tang仅供参考 如有不同见解欢迎指正讨论对原辅料确认的理解2010版药品生产质量管理规范第110条规定：“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装的原辅料正确无误。”对该条款到底如何实施，目前有多种理解。在相关培训班上，也有不尽一致的解释。其具体做法，包括以下几种，一是除按照抽样原则对购进物料进行抽样检测外，不再采取其它措施对未经抽样的包装进行确认。此种做法，常常不被认证专家所接受。二是在正常抽样检验的基础上，增加对每一包装标识的核对程序。此种程序，从本质上来看，只不过是一种形式的确认，难以达到对包装内容物鉴别的作用，因此，也多不会被认证官员的认可。第三种做

2、法是，对抽检合格的物料，在正式投料生产前，于称量配料环节，进行取样鉴别。不少企业在具体操作过程中，其鉴别过程并不影响正常生产。如果鉴别出现异常，则终止生产过程。第四种做法是，企业配备近红外光谱仪、拉曼光谱仪等设备，对购进原辅料逐件进行扫描鉴别。这种方法应该说能够较好的实现确认效果。但需要企业增加投入，还有一些原辅料的包装材质不适合扫描，仍需要通过其它方法确认。第五种方法就是逐包取样鉴别。此种做法对大宗物料而言，操作难度很大，也增加了污染与交叉污染的机会，大多数企业认为难以正常实施。规范要求确认每一包装原辅料的正确无误是必要的。因为，原辅料一旦发生差错，其直接与间接后果可能都很严重，甚至会给用药

3、者带来重大安全隐患。到底应该采取何种方法进行确认能够既合规又合理？笔者提出如下几个方面的思路，供大家参考。一、严格供应商审计与管理。确认的目的是最大限度的防止混淆，而这种混淆的风险主要是原辅料生产商在包装过程中生产的，即包装的内容物与标签标示的内容物不符。如果仅仅是原辅料供应商发货过程中的差错，将乙种产品误为甲种产品装运，或者在甲种产品装运过程中混入了部分乙种产品，而包装内容物与标签内容一致，其最终风险相对较小。因为其在药品生产企业购进入库过程中就比较容易被发现。即使有“漏网”者，在其后的多个环节，也会被“揪出”。因此，原辅料混淆的最大风险是包装内容物有误，而此类风险的源头是原辅料的生产商。因

4、此,作为药品生产企业，加强对原辅料供应商（生产商）的审计就显得特别重要，尤其是对那些未经药品规范认证的企业以及不具有药品类文号的原辅料产品，其管理措施需要非常严格，否则，就有可能存在大的隐患。二、制定分类管理规程。GMP的要求中，并未要求对每一包装原辅料均进行鉴别检测，而是要求企业应当“采取核对或检验等适当措施”对包装内的原辅料进行确认，因此，企业可以根据自身的实际，针对不同物料的具体情况，制定分类管理规程。对每次来货件数不多的关键物料，可以采取件件检的方式予以鉴别确认。对企业用量较大、每次进货件数较多的辅料等，可以在对供应商严格审计的基础上，对首次或最初几次供货实施件件检（相当于“验证” ）

5、o如果经对数批产品逐件鉴别检测均正确无误，可以采取标签核对加抽样检测的方法予以确认。对产品单一的原辅料生产商的供货，在排除运输过程中可能存在的货物混淆基础上，实施件件检似无必要。三、投料前的取样鉴别。有的企业采取的投料前取样鉴别的方式对原辅料进行再确认，这种方法运用得当，简便易行，可以对防范物料的混淆发挥终末把关作用，对防范风险具有一定意义。为了不致对正常生产过程造成影响，并不需要待鉴别结论作出后再行投料。在产品放行前的任何阶段发现鉴别异常，均可以采取应对措施。对许多企业，投料前的取样鉴别相对比较可行。有些实施计算机化管理的库房，来货在抽样后,大宗货品直接被送入设定的位置，即使采用近红外等设施

6、，操作起来都存在一定困难。笔者认为，任何管理措施，首先考虑的是必要性，然后再考虑可行性。必要性主要可以通过风险评估来实现，可行性则可以通过各种措施来实现。15刍议主要物料的确定新版GMP第255条指出：“质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。” “主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。”尽管GMP条款明确了主要物料的确定原则，但不少药品生产企业在具体操作过程中仍然存在困惑。药品GMP指南中对主要物料/关键物料

7、的界定是这样表述的：原料药生产企业使用的外购中间体、起始物料、在工艺中最后纯化步骤使用的物料、内包材及印刷性的包装材料等；制剂企业使用的原料药、辅料、中间产品、待包装产品、与产品直接接触的包装材料（如铝箔、铝管、PVC、药瓶等）、印刷性包装材料（如标签、说明书、印有产品信息的包装材料等）。依据上述对主要物料的界定规则，药品生产企业的大部分物料都将被划入主要物料/关键物料范畴。根据条款规定，对主要物料必须进行现场质量审计。无论是原料药生产企业，或是制剂企业，涉及的物料的品规及供应商都可能比较多，拥有数十家物料供应商的企业很普遍，而将其中的绝大部分划入“主要物料”行列而实施现场审计，显然难以做到。

8、作为原辅料的生产商，也无法接受各药品生产企业连绵不断的审计。有鉴于此，对主要物料供应商的确定是有值得商榷的地方。一、通过风险评估物料对产品质量的影响。重点要评估物料对产品内在质量的影响程度。可以利用相关风险管理工具，从物料对产品质量影响发生的概率、危害程度、是否容易被检出（发现）等，综合进行评估，来确定哪些是主要物料。有的物料尽管用量很小或者是作为辅料，但对产品质量乃至治疗效果却有比较大的影响，如有的缓控释的辅料，虽然是辅料，但却至关重要，也宜列为主要物料管理。二、用量与使用频率是评估的重要参考。物料的使用量与使用频率，在药品质量过程控制具有重要意义。倘若某物料在产品生产过程中用量较大、使用频

9、率较高，即使属于辅料或包材，也应纳入主要物料实施管理。因为产品质量问题发生的概率与生产过程中原辅料的用量与使用频率具有一定的正相关性。某些用量较小、企业生产过程中较少使用的物料，质量风险也相对较小。三、主要物料的确定不应受现场审计的影响。不少企业在实施新版GMP过程中，对主要物料的确定纠结于现场审计问题。按照条款要求，一旦确定为“主要物料”，似乎就应当对供应商进行现场审计。其实，是否需要进行现场审计，也是需要进行综合评估的，需要在对供应商提供的相关资质材料及样品考察（包括小样试验）的基础上，进行全面评估，确定是否有必要进行现场审计。客观上，很难做到对所有主要物料全面进行现场审计。有的物料尽管也

10、列入主要物料目录，但未必需要现场审计。比如，一些印刷性包材，容易发生质量问题的往往是其印刷内容，而不是印刷用材。而印刷内容的审核把关并不需要在印刷厂家。还有，对一些进口物料,都去境外厂家审计也是不现实的。因此，应全面、客观的理解GMP条文，不宜过于机械。确切的说，主要物料品种的确定与是否实施现场审计，都应该在综合评估的基础上确定，没有一定之规。浅议物料状态标识的使用新版GMP第112条要求，仓储区的原辅料应当有适当的标识，并至少标明指定的物料名称和企业内部的物料代码、企业接受时设定的批号、物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）、有效期或复验期等内容。对于上述物料状态标识的要求，不少企业在

11、实施过程中存在困惑，对到底如何使用状态标识更能体现条款原则，见仁见智。在对企业进行GMP认证过程中，一些认证专家的理解也不尽一致，有时甚至会让企业无所适从。笔者学习GMP相关条款后，提出如下不成熟的看法，请同道不吝教正。一、物料状态标识及其表现形式GMP条款中列举了待验、合格、不合格及已取样等4种物料质量状态。物料质量状态除了以上4类外，还应该包括限制性放行标识等。物料状态标识的表现形式，常见的有色标、指示牌、标签等。通常以黄色、红色和绿色分别标示物料的待验、不合格、合格状态。物料状态指示牌包括区域状态指示牌、货位状态指示牌，表明所指示的物料状态。物料状态标签主要指粘贴在物料包装上的取样标签、

12、限制性放行标签及其它质量状态标签。上述物料状态标识，在不同的企业，使用情况可能存在较大差异。不少企业都会在物料接受时，就在每件包装上黏贴“待验”标识，在抽样检验结果出来后，再将标识转为“合格”或“不合格”。一些GMP辅导资料中，还明确要求，物料状态标识应能够体现其历史状态，在状态转换时，黏贴的标识不宜将前次状态标签完全覆盖。在一些企业检查过程中，库管人员常常会对状态标识的黏贴转换存有不同程度的抱怨，主要是工作量较大，尤其是大宗辅料，常常是一次入库就是数十件、上百件，进库后，还是多层堆垛，在每件物料包装上数次黏贴状态标识，消耗的人力、物力都不小。对物料状态标识的使用，如何操作能够做到更为简便而又

13、符合规范要求，值得探讨。二、仓储区每件物料都需要黏贴状态标识吗？对仓储区内的原辅料，到底是否需要每件都黏贴并根据检验结果更换状态标识？研读GMP相关条款后，并没有找到相关依据。GMP112条提出的仓储区内的原辅料应当有适当的标识，如何谓之“适当“？不同的企业完全可以根据自身的实际进行操作，关键是必须符合条款原则。客观上，实施计算机化管理的仓储系统，对每件物料进行状态标识黏贴，既不可能，也无必要。对非计算机管理的仓储系统，也未要求对每件物料黏贴状态标识，但必须保证仓储区内的每件物料处于何种质量状态有清晰的标示，这种标示可以是针对某一件物料，也可以指定的是某一垛物料。三、分库分区储存的状态标识可以

14、简化有的企业在仓储区设立了独立的隔离区域，用于储存待验物料。至于不合格、退货或召回的物料与产品，大多数企业均采取隔离存放措施，不少企业均在库区内另辟小间，明显标示，正常锁闭。在库区物理划分非常清晰的情况下，物料状态标识应该可予简化。如对于储存在待验库区内的物料，就没有必要再在每件包装上黏贴状态标识了。处于锁闭专库内的退货、召回物料，每件包装上再黏贴质量状态标识也无必要。GMP第131条强调了对不合格的物料与产品每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，而对待验物料没有提出类似要求。GMP第61条指出：“如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。”该条款只是

15、强调了区域的“醒目标识”问题。四、充分利用货位标识的多重功能仓储区的每件物料或产品都是存放于货位上，每一货位上存放的物料与产品应当是同一品种、同一批号、同一质量状态。货位标识内容的准确性、全面性、即时性是对仓储管理的基本要求，是仓储管理水准的重要体现。所谓货位标识，也就是通常所称的“货位卡”，用于标示一个货位的单批物料的相关信息，是货垛的识别依据，同时记载和追溯货位物料的来源与去向，也可以涵盖货位状态标识、货位状态标签、货位状态指示牌等多种称谓的内容。在GMP条款中，并未出现货位标识、货位卡等概念，但其具体要求均已经体现在相关条款中。笔者认为，根据企业的具体情况，设计好“货位卡”，将相关内容纳入其中，将能够较好的实现GMP条款中的相关要求。货位卡在栏目和内容设置方面，应包含物料或产品的名称、规格、数量（包括件数）、代码、原始批号、企业接受时设定的批号、生产企业、检验单号、有效期或复验期、入库与出库数量及用途的动态记录等。可以根据物料与产品的分类，设计不同格式的“货位卡”，其栏目内容也