安罗替尼超说明书用药专家共识.docx

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1、安罗替尼超说明书用药专家共识超说明书用药又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。由于说明书的修改审批程序复杂耗时，因此说明书的更新往往存在滞后性。晚期肿瘤患者一二线标准治疗进展后往往存在治疗方案匮乏的情况，加之肿瘤治疗药物的研究进展较快，因此超说明书用药是临床常见的情况。靶向抗血管生成药物在全球被广泛批准用于治疗各种肿瘤。此类药物主要通过抑制血管内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成。国内批准临床应用的靶向抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼等。其中

2、安罗替尼是中国自主研发的一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，国家药品监督管理局批准的适应证为非小细胞肺癌(nonsma11ce111ungcancer,NSC1C)、软组织肉瘤、小细胞肺癌和甲状腺髓样癌，但临床超说明书用药普遍存在。为更合理使用安罗替尼，本共识基于药品说明书、已发表的文献证据、指南与专家共识，对安罗替尼的循证证据进行总结评价，为安罗替尼的超说明书用药提供参考。1 .药物简介安罗替尼为血管生成抑制药，能够有效抑制血管内皮生长因子受体(VaSCUIarendothe1ia1growthfactorreceptor,VEGFR)、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、干细胞因子受

3、体C-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。上市时间为2018年5月9Qo2 .说明书批准的适应证及用法用量安罗替尼目前已获批以下4个适应证： 既往接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSC1C患者。对于存在表皮生长因子受体(epiderma1growthfactorreceptor,EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往接受过含意环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者。 既往接受过2种化疗方案治疗后进展或

4、复发的小细胞肺癌患者。 具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患用法用量：每次12mg,每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周(2Id)为1个疗程。使用过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应情况进行调整，使患者能够耐受治疗。第1次调整剂量：10mg,每日1次，连服2周，停药1周；第2次调整剂量:8mg,每日1次，连服2周，停药1周。如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药。3 .方法本共识执笔作者基于已发表的临床研究证据、指南与专家共识，整理出共识初稿，之后经过多轮专家组会议讨论和修改，最终确定本共识的推荐内容。检索策略如下：检索PubMed.EMBAS

5、E、知网、万方、维普数据库,在PUbMed/EMBASE使用的检索式为An1otinibA11fie1ds或A13813A11fie1ds,在知网、万方和维普数据库的检索式为全文或任意字段：“安罗替尼”或“福可维”。检索时间为建库至2023年7月31日。PubMed和EMBASE中检索得到并最终纳入的文献资料包括前瞻性临床研究（I期除外）、真实世界研究、meta分析和系统评价。中国知网、万方和维普数据库纳入的文献资料包括前瞻性临床研究（I期除外）和meta分析。检索流程见图1。此外，检索所有的中国临床肿瘤学会（ChineSeSocietyOfCIinicaIOnco1ogy,CSCO）指南以及

6、专家共识，对指南与共识中的参考文献进行二次检索与筛选，并对纳入的文献进行证据级别评价，评价标准参考CSCe）指南采用标准，结果见表12。孰水平来源专家共识度IA高严谨的meta分析、大型随机对照临床研究一致共识（支持意见280%）IB高严谨的meta分析、大型随机对照临床研究基本一致共识，但争议小（支持意见6080%）2A稍低一般质量的meta分析、小型随机对照研究、役计良好的大型回顾性研究、病例对照研究一致共识（支持意见80%）2B稍低一般质量的meta分析、小型随机对照研究、役计良好的大型回顾性研究、病例-对照研究基本一致共识，但争议小（支持意见6080%）3他非对照的单臂临床研究、病例报

7、告、专家观点无共识，且争议大（支持意见60%）表1证据级别评价标准标准推荐等级I级推荐级推荐III级推荐不推荐/反对IA类证据和部分2A类证据可及性好的普适性诊治措施（包括适应证明确），肿瘤治疗价值相对稳定，基本为国家医保所收录，I级推荐的确定，不因商业医疗保险而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性IB类证据和部分2A类证据在国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据,但是可及性或者效价比低，已超出普通人群经济承受能力的药物或治疗措施：对于获益明显但价格昂贵的措施，以肿瘤治疗价值为主要考虑因素，也可以作为级推荐2B类证据和部分3类证据对于正在探索的诊治手段，虽然缺乏强有力的循证医学证

8、据，但是专家组具有一致共识的，可以作为HI级推荐供医疗人员参考对于已有充分证据证明不能使患者获益的，甚至导致患者伤害的药物或者医疗技术，专家组具有一致共识的，应写明“专家不推荐”或者必要时“反对”。可以是任何类别等级的证据表2证据推荐等级和标准4 .超说明书用药41肾癌推荐意见1：安罗替尼单药用于中高危转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗（2A类证据，川级推荐）。1项安罗替尼对比舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌的疗效和安全性的随机对照I1期临床研究，共纳入133例患者，以2：1比例随机分配接受安罗替尼或舒尼替尼治疗，其中91%的入组患者纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memoria1S1oan

9、-KetteringCancerCenter,MSKeC）预后模型判断为中高危。2组治疗一直持续到疾病进展、无法耐受药物毒性或撤回知情同意。研究结果显示安罗替尼组的中位无进展生存时间（PrOgreSSion-freeSUrViVa1,PFS）为17.5个月，中位总生存时间（OVeraI1SUrViVaI,OS）为30.9个月；舒尼替尼组中位PFS为16.6个月，中位OS为30.5个月，2组间中位PFS、OS无显著差异；安全性方面，安罗替尼组34级药物不良事件(adverseevents,AES)发生率显著低于舒尼替尼组(28.9%vs55.8%,P0.01)o研究结果显示，在晚期肾细胞癌的治疗

10、中，安罗替尼与舒尼替尼疗效相当，但严重不良反应的发生率更低。基于该研究，CSCO肾癌诊疗指南(2023年版)已推荐安罗替尼用于中高危转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗。4.2 食管癌推荐意见2：安罗替尼单药用于晚期食管鳞癌的二线及以上治疗(2A类证据，级推荐)。1项安罗替尼单药治疗晚期食管鳞癌的随机、双盲、安慰剂平行对照的I1期多中心临床研究(A1TERIIO2),纳入既往接受过1次含钠方案或紫杉类方案化疗失败的IV期食管鳞癌患者，按2：1随机分为安罗替尼组和安慰剂组。研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善经治食管鳞癌患者的PFS(3.02月vs1.41月，延长了1.61个

11、月)，风险比(hazardratio,HR)为0.46,P0.0001,达到了主要研究终点。基于该研究，CSCO食管癌诊疗指南(2023年版)已推荐安罗替尼用于转移性食管鳞癌的二线及以上治疗。4.3 宫颈癌推荐意见3：安罗替尼单药用于晚期宫颈癌的三线及以上治疗(3类证据，川级推荐)。1项11期临床研究评估了安罗替尼在晚期宫颈癌患者中的有效性和安全性，纳入的患者既往接受过2种化疗方案。研究结果显示，41例患者中位随访时间为2.6个月(范围0.710.3)。疗效评价结果显示客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)为32.1%(95%CI：13.7%50.6%),中位PFS为

12、3.9个月(95%CI:1.3%6.5%).常见的药物AES均为1级或2级。4.4 NSC1C推荐意见4：安罗替尼联合多西他赛用于EGFR阴性的晚期NSC1C的二线治疗(2B类证据，川级推荐)。1项I1期临床试验(A1TERA-1018)评估了安罗替尼联合多西他赛为二线治疗EGFR阴性晚期难治NSC1C患者的有效性和安全性。该研究纳入符合条件的一线饴类化疗进展的NSC1C患者，以1：1随机分配至安罗替尼联合多西他赛组或多西他赛单药组。研究结果显示，在纳入的52例患者中，安罗替尼联合多西他赛组和多西他赛单药组中位数PFS分别为5.18个月和1.74个月(HR：0.41；95%CI:0.20-0.

13、85；P=0.01)o中位OS尚未达到。对44例患者进行疗效评估，结果显示，安罗替尼联合多西他赛组和多西他赛单药组ORR分别为33.33%和7.69%(P=O.048),疾病控制率(diseasecontro1rate,DCR)分别为72.22%和56.52%(P=0.62)o安罗替尼联合多西他赛组中有14例患者共经历了28次1-2级AEs,而多西他赛单药组有10例患者共经历了20次12级AEso安罗替尼联合多西他赛组和多西他赛单药组最常见的3级AES均为白细胞减少、中性粒细胞减少和骨髓抑制。因此EGFR阴性的晚期NSC1C患者二线使用安罗替尼联合多西他赛在PFS.ORR和DCR均有获益，且安

14、全性与多西他赛单药组相似。4.5 甲状腺癌推荐意见5：安罗替尼单药治疗局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌(radioactiveiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer,RAIR-DTC)(2B类证据，III级推荐)。1项随机、双盲、安慰剂对照、多中心I1期临床研究探讨了安罗替尼治疗RAIR-DTC的疗效和安全性。既往接受过安罗替尼治疗或其他VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的患者被排除。患者按2：1的比例随机分配接受安罗替尼或安慰剂治疗。截至2023年1月1日，共纳入了113例患者(安罗替尼组76例和安慰剂组37例)。该研究达到了其主要终点，

15、安罗替尼组中位PFS为40.54个月，安慰剂组为8.38个月(Pv0.0001).安罗替尼组ORR为59.21%,安慰剂组无反应(Pv0.0001).此外，安罗替尼组还具有显著的DCR获益(安罗替尼组97.37%VS安慰剂组78.38%,P=0.002)oOS数据仍在随访中。安罗替尼组和97.30%安慰剂组均出现AEs02组治疗相关的AES发生率为100.00%和86.49%。安罗替尼组严重药物AES发生率为15.79%。研究支持安罗替尼可作为RAIR-DTC治疗的一个新选择。4.6 乳腺癌推荐意见6：安罗替尼单药用于既往经过治疗的转移性人表皮生长因子受体2(humanepiderma1gro

16、wthfactorreceptor2,HER2)阴性乳腺癌(3类证据，川级推荐)。1项安罗替尼用于既往经过治疗的转移性HER2阴性乳腺癌的I1期临床试验入组了26例既往经慈环类、紫杉类药物初始治疗转移后使用1种化疗方案失败的HER2阴性乳腺癌患者，其中雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者既往使用1种内分泌药物。26例参与者中位年龄为56岁。中位随访时间为10.5个月。研究结果显示，中位PFS为5.22个月，ORR、DCR分别为15.4%和80.8%,生存时间10个月的患者有14例(53.8%)。最常见的与治疗有关的3-4级AEs为高血压(26.9%)和手足皮肤反应(3.8%),可通过药物或调整剂量有效控制，未