日本临床肿瘤研究组肺癌外科系列研究之回顾与解读.docx

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1、日本临床肿瘤研究组肺癌外科系列研究之回顾与解读国家癌症中心数据显示，肺癌是我国发病率及恶性肿瘤相关死亡最高的恶性肿瘤1。晚期肺癌患者5年存活率仅为6%,而早期肺癌患者5年存活率可以达到60%2o因此，早期发现、早期干预是降低肺癌病死率以及疾病负担的有效手段。目前，手术切除是治疗早期肺癌最有效的方式，原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS)和微浸润腺癌(minima11yinvasiveadenocarcinoma,MIA)可以实现肺癌的根治性切除3,4。1995年北美一项随机对照研究显示对于周围型T1NO期的非小细胞肺癌(non-sma11ce111ungcancer,NS

2、C1C),局限性肺切除(肺段切除和楔形切除)的死亡率和局部复发率更高，肺叶切除术应作为外科治疗的金标准5。90年代后期，由于影像筛查技术的革新，越来越多的磨玻璃结节(ground-g1assopacity,GGC)在薄层CT中被检出，早期肺癌的病理组织学类型也逐渐开始转变。当时一些研究者认为，早期肺癌的术前薄层CT影像可以很好地预测结节的恶性程度与淋巴结转移6,7,可能不必在术中强制进行淋巴结的检查，这使得肺叶切除+系统性淋巴结清扫的术式金标准地位愈发具有争议性。对此，日本临床肿瘤研究组(JaPanCIiniCa1oneO1ogyGrOUP,JCOG)于2002年开启了前瞻性、多中心、观察性的

3、JCOG0201研究，目的是研究肺腺癌的放射学非侵袭性标准预测病理非浸润性的可行性。研究者最终将肿瘤长径2cm、实性/肿瘤比率(ConSO1idation/tumorration,CTR)0.25确定为非浸润性肺癌的放射学标准，术前以此来判断病理无淋巴结转移、无脉管浸润的特异度可以达98.7%80基于JCOG0201的结果，JCoG和西日本肿瘤研究组(WeStJapanOnco1ogyGroup,WJe)G)先后开展了两项前瞻性、多中心的临床研究(JCOGO804/WJOG45071和JCOG0802/WJOG45061),探索早期NSC1C的最佳手术方式。随后，Asamura等9报道了肿瘤长

4、径3cm、CTR0.5的肺癌患者术后5年生存率约为97%朋瘤长径3cm、CTR0.5的肺癌患者也可以作为局限性切除的候选者。针对肿瘤长径3cm、CTR0.5的患者群，JCOG在2013年又启动了另一项JCOGI211研究。JCoGO802的入组标准随之由CTR0.25修正为CTR0.5,截至目前，JCOG0201的随访结果已多次更新10,11,12,JCoGo804和JeoGo802也已正式发表13,14。JC0G1211尚未正式发表，但公布了主要分析结果。本文将系统回顾JCOG这4项肺癌外科研究结果并探讨这些研究可以带给我们哪些启发。一、JCOG0201研究2002年12月至2004年5月，

5、来自日本31个中心的811例周围型IA期肺癌患者纳入研究，其中545例接受了肺叶切除术及淋巴结清扫且病理证实为肺腺癌的患者进入了主要分析。定义放射学非侵袭性的截断值为CTRVO.5,主要终点设置为影像学诊断的特异性，即影像学诊断为侵袭性的患者占病理确诊为浸润性的患者比例。研究人员在对CTR、肿瘤消失率(tumordisappearanceratio,TDR)以及目测实性成分(ViSUa1estimationoftheconso1idationcomponent,VE)3个影像学指标进行了主要终点的分析后发现，CTR预测病理为浸润性腺癌的特异度最高，达到了96.4%(161167,95%C1:9

6、2.3%98.7%),置信区间的下界没有达到97%的预期标准；CTR预测肿瘤长径2cm的病理为浸润性肺腺癌的特异度略有提升(97.5%,95%C1:91.2%997%),但置信区间的下界依旧没有达到预期标准8。探索分析中，若将定义的放射学非侵袭性截断值由0.5更改为0.25,CTR预测肿瘤长径2cm的病理为浸润性腺癌的特异度可以达到98.7%(95%C1:93.2%-100.0%)8o尽管研究人员预先确定的特异度标准最终没有得到统计学证实，但由于探索分析发现肿瘤长径2cm、CTR0.25的放射学标准能很好地预测术后病理无淋巴结转移和脉管浸润，提示可以用此标准筛选局限性切除的患者8。JCOG02

7、01研究的生存数据在2013年被首次报道545例患者的5年生存率和5年无复发生存率(recurrence-freesurviva1,RFS）分别为90.6%和84.7%。肿瘤长径2cm、CTR0.25以及肿瘤长径3cm、CTR0.5的亚组患者5年生存率分别可以达到96.7%和97.1%9o2019年,Tsutani等10报道了JCOGo201的10年随访数据，536例病理为I期肺腺癌的患者肺叶切除术后10年RFS为83.9%;多因素Cox分析确定了实性成分2cm、肿瘤侵犯脏层胸膜及血管浸润为IA期腺癌复发的危险因素。有学者将JCOGO201研究中的患者群分为A（肿瘤长径2cm,CTR0.25）

8、B（肿瘤长径3cm,CTR0.5,不包括A组）、C（肿瘤长径2cm,0.5ctr1）xd（肿瘤长径3cm,0.5VCtr1）组进行分析,研究显示,a、b、c、d组患者10年生存率分别为94%、92.7%、84.1%和68.8%,10年rfs分别为94%、89%、79.7%和66.1%;ab组患者10年生存率（93.1%）和rfs（90.5%）显著优于c+d组（分别为76.7%和73.2%,HR分别为2.708和2.744）11o此外，A组没有观察到术后的复发，该结果再次提示，肿瘤长径3cm,CTR0.5的肺癌预后极好，可以进行亚肺叶切除11。作为JCOG肺癌外科系列研究的开山之作,JCOG02

9、01的研究结果基于标准肺叶切除术，虽没有直接比较与亚肺叶切除术的优劣，但启蒙了后续相关研究的试验设计，起到了关键的奠基作用。二、JeOGo804研究JCoO804研究是一项单臂验证性临床试验，评估亚肺叶切除(楔形切除术和肺段切除术)在GGO为主型(肿瘤长径2cm,CTR0.25)周围型肺癌中的有效性及安全性，研究的主要终点是5年RFS0由于GGO为主型腺癌的预后极为良好，研究人员认为采用肺叶切除术的损伤太大，因此放弃了随机对照的研究设计。2009年5月6日至2011年4月26日期间，来自日本51个中心的333例患者纳入了研究，其中314例最终进行了亚肺叶切除的患者进行了主要终点评估，其中楔形切

10、除258例，肺段切除56例;肺窗上中位肿瘤长径为1.2Cm(0.532.00cm),中位肿瘤实性成分长径为OCm(O0.48cm),中位切缘距离为15mm(055mm);围手术期3级并发症的发生率为5.4%(17314),未出现3级以上的并发症；研究人群的5年RFS达到了99.7%(90%C1:98.3%99.9%),随访中未出现局部复发14。MOhiUddin等15的研究表明，对于肿瘤长径在2cm以内接受楔形切除的NSC1C,切缘距离5mm的患者复发及死亡风险低于切缘距离5mm的患者，且风险会随着切缘距离的增加而降低。JCOGO804研究方案中设定的楔形切除最小手术切缘为5mm,需在术中强制

11、确认，如不符合该标准，楔形切除应改为肺段切除术或肺叶切除术。根据JCc)GO804研究没有出现局部复发的结果，可以认为对于GGO为主的周围型腺癌，5mm的切缘距离已经足够，对于肿瘤长径2cm、CTR0.25的周围型GGo为主型腺癌，亚肺叶切除术可以作为首选术式。由于纳入了超过50%以上的纯GGO(PUreground-g1assnodu1es,PGGNs),JG0804研究的结果非常理想,符合绝大多数人的预期。可能存在令人困扰之处在于，CTR是一个存在主观性的指标，尤其是在测量一些实性成分较少的GGO时，可能会出现一些模棱两可的临界情况。实际上CTR作为一个一维线性指标，只要在0.5的范围以内

12、时，实性成分的真实体积占比都是很小的，都可以视为GGo成分为主。Katsumata等16的研究表明，以0.5的CTR为界值，诊断病理为低侵袭性(无淋巴结转移，无血管侵犯)临床TIa期GGO的特异度可以达到100%,可以进行局限性切除。JCOG0201研究的长期随访结果也显示，肿瘤长径2cm、CTR0.5的GGO患者10年RFS和生存率都可以达到94%,同样无一例复发12。因此，当筛选GGO为主型肺腺癌进行亚肺叶切除时，CTR的测量精准性并不是问题。另一个问题是，既然JCoGo804研究中的患者长期预后极好，那么对于CTR0.25的小结节，尤其是纯GGO,是否真的需要手术值得商榷。对一些长期稳定

13、的肺结节进行手术切除可能并不利于改善预后。一项前瞻性研究对肿瘤长径3cm、实性成分5mm的亚实性结节(SUbSO1idnodu1es,SSNS)进行年度CT观察，5年后仅有14%的PGGNs长径增长超过2mm,只有22%的部分实性结节中的实性成分增长超过2mm17oJCOG于2023年启动了另一项前瞻性单臂验证试验(JCoGI906研究)探讨对JCoGO804研究相同的患者群密切观察而不立即手术的10年生存率。相信JCOG1906的研究结果能在GGO型肺癌的最佳干预时机和如何防止早期肺癌过度治疗这两个关键问题上为我们提供更深入的见解。三、JC0G1211研究JC0G1211研究也是一项非随机化

14、的单臂验证试验，目的是评估肺段切除术在除JCOGo804研究的患者群以外临床T1NO期GGo为主型肺癌中的有效性，肺段切除术要求肺门、肺叶间及肺内淋巴结的清扫，允许额外进行12个楔形切除，研究的主要终点同样是5年RFSoJCOG0201研究显示，放射学非侵袭性肺癌患者接受肺叶切除术后5年RFS达到了95.9%,预期肺段切除术的患者5年RFS可以达到94%9o研究入组于2015年结束，纳入了来自日本42个中心的390例患者。研究的5年随访结果已经在2023年欧洲心胸外科协会年会上公布，对于纳入分析的肿瘤长径23cm、CTR0.5的患者群(n=154),5年RFS达到了98%(95%C1:941%

15、99.4%),超过了研究的整体预期18。JC0G1211同样是由影像学指导早期肺癌外科切除的研究淇主要结果不仅再次验证了对于GGO为主型的肺癌，保证足够切缘的亚肺叶切除完全是足够的，同时也提示我们，今后基于术前影像学的评估可能可以直接决定术中对GGO为主型早期腺癌的切除范围，而无需等待术中冰冻病理结果。在淋巴结的处理上,JC0G1211研究中的肺段切除并没有强制切除纵隔淋巴结。此前虽然已有回顾性研究报道了CTR0.5的腺癌不会出现淋巴结转移以及术后5年复发，但样本量还不足够说明在肿瘤长径2cm以上的这类肺癌进行肺段切除时可以不检查纵隔淋巴结19,20。从JCoG1211研究目前的结果可以初步判

16、断，只要GGO的CTR值0.5,在进行亚肺叶切除时不对纵隔淋巴结进行清扫或采样的策略是稳妥的，这样既缩短了手术时间，也避免了对正常结构的损伤，当然，这需要更多的证据来进一步验证。JC0G1211研究的入组期间，3D重建支气管造影和血管造影技术(three-dimensiona1computedtomographybronchographyandangiography,3D-CTBA)在肺段切除手术中得到了进一步的推广，段间平面的识别和处理技术也在不断精进，肺段切除术的实施质量势必相比JCOGo802研究有所提高。但对肿瘤长径2cm以上的肺癌实施肺段切除时，要想做到合格的切缘控制相比2cm以内的小肺癌也更富有挑战性。JCoGI211研究的安全性结果有助于我们在JCOG0802研究的基础上再次审视