最新：结核病整合指南模块4耐药结核病治疗更新版解读.docx

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1、最新：结核病整合指南模块4:耐药结核病治疗更新版解读摘要世界卫生组织于2023年12月15日发布了结核病整合指南模块4:耐药结核病治疗2023年更新版。笔者介绍了更新版指南内容的要点，包括耐药结核病的治疗(重点是一个新的短程方案)、管理、患者关怀，以及治疗监测等方面的推荐意见，并就该指南在中国临床实践的可行性和未来研究方向提出了思考和讨论。关键词：抗药性，多种，细菌；结核；药物疗法，联合；方案评价；指南世界卫生组织(WorIdHea1thOrganization,WHO)于2023年12月15日发布了结核病整合指南模块4:耐药结核病治疗2023年更新版(简称指南2023年版)及其配套的实施手册

2、。其中的推荐意见均来源于之前发布的WHO指南及WHO于2023年2月和3月间召开的指南制定小组(GUideIineDeve1opmentGroup,GDG)会议的建议。指南2023年版将取代WHO于2023年发布的结核病整合指南模块4:耐药结核病治疗，在耐药结核病(drug-resistanttubercu1osis,DR-TB)的治疗、管理、关怀及监测方面给出了指导，含7个主要部分，包括：(1)6个月贝达瞳琳(bedaqui1ine,Bdq)x普托马尼(Pretomanid,Pa)、利奈嘤胺(Iinezo1id,1zd)和莫西沙星(moxif1oxacin,Mfx),即BPa1M方案，适用于

3、耐多药/利福平耐药结核病(mu1tidrugrifampicin-resistanttubercu1osis,MDRRR-TB)或准广泛耐药结核病(pre-extensive1ydrug-resistanttubercu1osis,pre-XDR-TB);(2)MDR/RR-TB的9个月全口服方案；(3)MDR/RR-TB长程方案的组成和持续时间；(4)利福平敏感、异烟肿耐药的结核病(rifampicin-susceptib1eisoniazid-resistanttubercu1osis,Hr-TB)的治疗;(5)监测患者对MDR/RR-TB治疗的反应;(6)MDR/RR-TB方案患者的抗逆

4、转录病毒治疗(antiretrovira1therapy,ART);(7)MDRRR-TB治疗中手术的作用。每个部分首先介绍WHO的推荐意见，然后介绍其循证证据和分析总结；对特定亚组人群的考虑因素；实施、监测和评价的考虑因素；未来重点研究方向。在指南2023年版之外，WHO相关执行手册提供了关于DR-TB管理的更多信息，可查阅相关文件。WHO全球结核病规划部主任TerezaKasaeva高度评价了指南2023年版中的新的BPa1M短程方案，认为这是减轻DR-TB公共卫生负担、挽救患者生命的历史转折点，呼吁各国结核病规划(nationa1TBprogramme,NTP)尽快过渡到这一新的短程方案

5、上来。鉴于我国的结核病临床实践、临床研究与WHO旧版、新版指南均存在差距，指南落地存在一定障碍和延迟，笔者现将指南2023年版主要内容进行解读，主要包括推荐意见1、2、3、5、7;其中，关于MDR/RR-TB长程治疗方案的部分内容从略(推荐意见3),关于Hr-TB治疗方案的全部内容从略(推荐意见4),关于接受MDR/RR-TB治疗的患者启用ART的全部内容从略(推荐意见6),因为这些部分更新内容不多；如有需要，可参考笔者的文章异烟脱耐药结核病治疗指南WHO耐药结核病治疗补充指南。另外，笔者还就新版指南在我国的可行性和未来研究方向进行了讨论。背景DR-TB的有效治疗依赖于几种化疗药物的联合使用和

6、足够的疗程。近年来，在确定更有效、更安全、更短的治疗方案方面取得了重大进展。自20世纪90年代以来，WHO定期评估关于抗结核药物不同组合和不同疗程的循证证据。历史上，MDR-TB患者通常要接受20个月及以上的抗结核治疗。2016年，根据非洲和亚洲各国的观察性研究数据，WHO首次建议对符合条件即对于氟唆诺酮类(f1uoroquino1ones,FQs)和二线注射剂敏感，肺部病灶不广泛，目无严重肺外结核的患者采用标准化短程MDR-TB方案(7个固定药物，911个月)，其成功率可以达到80%;不符合短程方案条件的患者仍可选择较长的治疗方案(1820个月)。2018年，根据STREAM一阶段研究成果，

7、WHO发布了上述标准化短程方案的修订建议：用阿米卡星(amikacin,Am)替代注射剂卡那霉素(kanamycin,Km)或卷曲霉素(CaPreOmyCin,Cm)o二线注射剂可导致严重的甚至永久性的耳毒性和肾脏毒性，其证据的不断积累引发了去除注射剂的短程研究，比如南非国家卫生部主导的不含注射剂的、疗程9个月的短程方案的观察性研究。2019年WHO指南推荐了上述方案：前4个月使用Bdq(6个月)、左氧氟沙星(Ievof1oxacin,1fx)/MfX、氯法齐明(CIofaZimine,Cfz)、口比嗪酰胺(pyrazinamide,PZA,Z)、乙胺丁醇(ethambuto1,EMB,E)、

8、高剂量异烟胧high-doseisoniazid(IHN)zHh和乙硫异烟胺(ethiOnamide,Eto)(如果4个月末患者痰涂片阳性，可延长疗程至6个月)；后5个月使用1fx/Mfx、Cfz、EMB和PZA4-6Bdq6-1fx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto51fx(Mfx)-Cfz-Z-EoFQs耐药和广泛耐药结核病(extensive1ydrug-resistanttubercu1osis,XDR-TB)的治疗难度更大,为此结核病联盟(TBAI1ianCe)开展了Nix-TB研究。这是一个单臂、三期、开放性、多中心观察队列研究，评估了Bdq、Pa.1Zd方案(BPa1方案)

9、的安全性、有效性、耐受性和药代动力学特性，疗程为6个月；如果出现漏服药物、4个月痰培养不能阴转或复阳的情况，可延长疗程到9个月。GDG于2019年11月对其进行了审查，建议在实施性研究条件下使用BPa1方案。2023年结束的2项随机对照试验(TB-PRACTECA1和ZeNiX)提供了关于BPa1方案的新证据，WHO随之更新了指南的推荐意见。WHO召开的2023年GDG会议提出的两项新建议，一项是关于使用新的6个月方案和1zd的合适剂量，其证据来源于TB-PRACTECA1(探索了BPa1M方案，M代表Mfx)、ZeNiX(探索BPa1方案中1zd的最佳用法)和NiX-TB(探索了BPa1方案

10、)研究；另一项是关于使用改良的9个月方案，其证据来源于南非NTP提供的数据。GDG在评估证据时设计了若干PICO(popu1ation,intervention,comparatorandOUtCOme)问题。在评估这些证据时，GDG还使用了一些其他数据作为外部对照组(externa1comparators）,包括：来自南非NTP的含Bdq短程方案数据,来自多个国家（涵盖白俄罗斯、格鲁吉亚、印度、摩尔多瓦共和国、莫桑比克、巴布亚新几内亚、俄罗斯联邦和索马里）NTP的长程方案数据，来自无国界医生组织（MMdecinsSansFrontieres,MSF）在多个国家进行实地研究的数据，以及来自En

11、dTB计划由MSF和健康伙伴（PartnersinHeaIth）组织主导的队列研究数据。此外，NExT研究探索了69个月的全口服方案，组分是Bdq-1fX（MfX）-CfZ-Z-E-Hh/Eto/特立齐酮（terizidone,Trd）也提供了数据给GDG参考，提示6个月全口服短程方案是可行的。推荐意见一.推荐意见1推荐意见：WH0推荐使用疗程6个月的由Bdq.Pazd（600mg）及MfX组成的BPa1M方案治疗MDR/RR-TB患者，优于9个月的或更长（18个月）疗程的方案（条件性推荐，证据确定性非常低）。备注:强烈鼓励MDR/RR-TB患者进行FQs药物敏感性试验（简称药敏试验），但不能

12、因为等待药敏试验结果而延迟BPa1M方案的启动。药敏试验将决定Mfx的去留；如果FQs耐药,则使用BPa1方案。（2）本建议适用于以下方面：MDR/RR-TB或pre-XDR-TB;确诊的肺结核和所有形式的肺外结核患者，除了累及中枢神经系统结核、骨关节结核和播散性（粟粒性）结核；14岁及以上的成年人和青少年；有或无HIV/AIDS;既往暴露于Bdqx1zd.Pa、德拉马尼（de1amanid,D1m）少于1个月的患者。当暴露超过1个月时，如能排除上述药物的耐药，仍可使用此方案。（3）此方案不适用于孕妇和哺乳期妇女，因为关于Pa药物安全性的证据有限，尽管动物研究并没有表明其对胚胎/胎儿发育有直接

13、或间接的有害影响。（4）1Zd在BPa1M和BPa1方案中的推荐剂量均为600mg,1次d在配套实施手册中给出了关于1zd剂量的其他细节。（5）Pa的生殖毒性：基于4项临床试验的激素评估和亲子调查评估，提供了关于Pa安全性的新数据。这些数据在很大程度上减轻了之前对动物研究中观察到的生殖毒性的担忧，表明Pa不太可能对人类男性生育能力产生不利影响。一项评估正在接受抗结核治疗的男性精液的研究正在进行中，并将解决这方面留存的疑问。（一）P1CO问题P1CO问题3:对于符合BPa1方案条件的患者，BPa1方案中是否应该使用较低的1zd暴露量侪U量或疗程）？分析和结论建议使用26周的1200mg1zd优于

14、9周的1200mg1zd;建议使用26周的600mg1zd,优于26周的1200mg1zd;建议使用26周的1200mg1zd,优于9周的600mg1zde综合分析，对于MDR/RR-TB或pre-XDR-TB的成年患者，BPa1方案中推荐使用26周的600mg1zdoP1eO问题4:pre-XDR-PTB患者能否使用BPa1方案？分析和结论：建议在MDR/RR-PTB和pre-XDR-PTB患者中推荐使用BPa1(1zd600mg,26周)方案。P1CO问题5:MDR-PTB（不伴FQS耐药）患者能否使用BPa1方案？分析和结论：建议对MDR-PTB（不伴FQs耐药，从未暴露于Bdqx1zd

15、,或暴露时间少于1个月）患者使用BPa1方案，优于9个月的含Eto治疗方案也优于9个月的含1zd治疗方案（即用2个月1zd代替4个月Eto）,也优于更长时间的（18个月）治疗方案。P1CO问题6:MDR-PTB（伴或不伴FQs耐药）患者能否使用BPa1方案（加或不加Mfx/Cfz,形成BPa1M或BPa1C方案）？分析和结论：建议使用BPa1方案，优于9个月或18个月的治疗方案。建议使用BPa1M方案，优于BPa1方案。建议使用BPa1M方案，优于BPa1C方案。建议使用BPa1C方案，优于9个月或18个月的治疗方案。建议使用BPa1方案,优于BPa1C方案。所有3种BPa1方案被评估为优于9

16、个月或18个月的治疗方案；BPa1M和BPa1优于BPa1C不应该推荐BPa1C作为一种方案。在同等条件下zBPa1M方案的治疗成功率更高，失败、复发、获得性耐药更少，优于BPa1方案；两者不良事件发生率的差异不明显。综合上述分析，WHO建议对MDRRR-PTB（伴或不伴FQs耐药，从未暴露于Bdq.1zd,或暴露时间少于1个月）患者，应该使用BPa1M方案作为首选方案。（二）亚组人群1 .儿童：儿童被排除在ZeNix试验（013岁）和TB-PRACTECA1（O14岁）之外；因此，没有针对这一亚组患者的分析。除Pa外，BPa1M方案中的其他药物均可用于儿童。最近WHO对Bdq的新数据进行了审查，并将其使用范围扩大到所有年龄段。BPa1M/BPa1方案的推荐适用于14岁及以上的成人和青少年。2 .HIV感染者：在联合使用抗结核和抗HIV药物时，必须考虑到药物间的相互作用。在使