胃癌的维持治疗的评价.docx

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1、维持胃癌：新生活换个老问题？对晚期癌症患者进行维持治疗的兴趣迅速增长。维持治疗是一种有用的策略，可以增强诱导治疗的效果，从而延长生存期，并以较低的毒性保留生活质量（Qo1）。维护也代表了研究新型药物的合适环境。一线化疗后维持治疗的价值已在许多实体瘤中得到了很好的确立,例如结直肠癌，肺癌，乳腺癌和卵巢癌，其中大量采用了这种治疗。迄今为止，对于晚期胃癌（GC）的一线化疗后的维持治疗尚无确定的作用。这篇综述总结了有关高级GC探索细胞毒侬的维持策略的最新知识，生物制剂和免疫治疗。我们还将严格审查新问题，以优化用于维持治疗的随机临床试验,并建议临床考虑以指导针对这种情况的日常临床实践中的个性化方法。1-

2、介绍胃癌（GC）是第五大最常见的癌症，也是与癌症有关的死亡的第三大主要原因，2018年约有.100万新病例和780,000例死亡（Braveta1,2018）。由于缺乏有效的基于人群的筛查计划，西方国家大多数GC的诊断都处于晚期阶段。即使对于可切除的置瘙,手术后五.年内的肿瘤复发率仍然很高（40-60%）（CUnninRham等，2006；SOn2un等，2010）。在晚期疾病中，在一线单克隆抗体（例如曲妥珠单抗）中的HER-2阳性GC利雷莫昔单抗中的联合化学疗法在二线治疗中,以及在随后的适合患者的治疗方案中，已证明可提高生存率。当在不同的治疗方案下使用所有治疗选择时，它们显示出一定程度的改善

3、生活质量（Qo1）和与肿瘤相关的症状（Wagner等，2010）（WaRner等，2006）。然而，晚期GC的5年生存率仍然很低（5%）,这显然是未满足的需求（FaiVre等，1998；Sie*等，2015）。基于伯/氟嗓咤的全身治疗是一线治疗的基础。Wagner等人的荟萃分析。证实至少两种药物的联合化疗优于单一化疗（Watnereta1,2017）。由于它们具有良好的毒性，一线治疗方案首选含奥沙利钳或顺柏的双药治疗方案,而不是三药治疗方案，这种方案应适合表现良好的患者，尤其是局部晚期疾病的患者。此外，如美国临床肿瘤学会最近所定义的那样，三药疗法对生存的益处价值在临床上几乎没有意义（E11iS

4、等，2014）。与大肠癌相反,在大肠癌中,患者需要接受长达六个月的前期治疗，因此尚不清楚胃癌一线化疗的最佳持续时间。在绝大多数的一线临床试验中，直到疾病进展或出现不可接受的毒性之前都进行化学疗法，到目前为止，尚无随机试验探索一线治疗的理想持续时间。但是，由于累积毒性或功能状态恶化，大多数患者不能接受超过68个周期的联合治疗（相当于4到6个月的治疗）。此外，二线治疗的效果和耐受性不如一线方案，近40%的诊断为晚期GC的患者有资格进行二线治疗（CataIan。等，2008）。因此，一线治疗疗效的巩固和肿瘤进展的延迟具有至关重要的临床意义。维持治疗是指对一线治疗后有反应或疾病稳定的患者在疾病进展之前

5、使用额外的治疗方法。此外，这是一种有用的策略，可能有助于增强诱导治疗的效果，延长生存期并在累积毒性有限的情况下保持生活质量（Qo1）。维持疗法也代表了一种有趣的环境，可以通过两种不同的方法来研究新型药物。一线化疗后维持治疗对多种实体通政疗效已得到公认例如大肠癌，肺癌，乳腺癌和卵巢癌（ChibaUde1等，2009Smke*,2015;PaZ-AreS等，2013:BU阴er等，2011;SChi1Sky等，2011）。在换药维持中，在标准的一线治疗后立即用不同的药物治疗患者，直至疾病进展。该策略的基本原理是，尽早施用具有不同作用机理的活性，无交叉耐药性的二线药物可能会延长一线治疗和无进展期的获

6、益，从而延缓临床恶化和肿瘤的发生。相关症状。或者，“持续维持是一种无效的策略，包括给予一线联合用药方案中毒性较小的药物，直至疾病进展，同时保留其毒性可能随时间累积的所有其他化合物。与转换策略有关的主要问题之一是，理论上也对用作维持剂的药剂产生了次生抗药性，从而影响了整体存活率。根据NSC1C数据，对于仅获得稳定疾病而接受诱导治疗的患者，转用维持治疗似乎会获得更多益处（CiUIeanU等，2009；CaPPUZZO等人，2010生），即使是在GC中也可能对此特定亚组考虑使用，以更好地缓解症状并防止症状发展。切换和持续维持的另一种方法是“走走停停的策略，该策略包括以最佳剂量（通常以奥沙利钳为基础的

7、化疗）进行有限次数的透昱化迂，然后在疾病稳定的情况下暂时中断治疗。假定在总剂量低于奥沙利伯累积毒性剂量的总剂量之后和耐药产生之前的暂停治疗可以缓解由奥沙利钳累积效应引起的岭西，并使以后可以重新引入该药物。最初在OPTIMoX试验中在转移性大肠癌（mCRC）中评估了该策略的可行性（TOUrnigand等，2006；Chibaude1等，2008）。但是，有有限的数据支持胃癌的“走走停停”策略。理想情况下，维护剂应具有积极的功能：安全性和耐受性，成本效益，简便的给药途径和时间表。自从有关氟喳定维持治疗的初步回顾性报告以来，关于在先进气相色谱中使用不同的细胞毒，生物和免疫治疗剂的有希望的数据正在出现

8、。晚期GC维持方案的第一个支持证据来自观察和回顾性研究，这些研究表明，与单独观察相比，维持氟喀陡治疗可改善无进展生存期（PFS）0此后，经过一段时间的诱导治疗，几种药物已被评估为维持治疗，尽管最佳策略尚未确定。这篇综述旨在总结有关在转移性胃癌中使用维持治疗的原理和最新知识，探讨细胞毒药物,生物制剂和免疫迂法。为了收集所有可用的临床数据，在不同平台上进行了文献检索，例如Pubmed,美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，ASCO胃肠道专题讨论会和欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会。最后，讨论了有关维持疗法现代化随机临床试验所需的设计问题的未来方向。表格1总结了研了晚期气相色谱维持疗法（化学疗法，靶向疗

9、法和免疫疗法）的试验结果，而表2总结了有关同一主题的正在进行的试验。表1。研究晚期胃癌维持治疗的试验总结。学习药品患者主要终在国规划人数点化学疗法DCR6个月：47.3%(侬8)(95%C130.9-64.1)FO1FOX46周期后1V/第二低压/5-FUPFS中位数:5.9个月（95%推注和连续输注5FU作阶段，75DCR、为维持化疗单臂C14.7-6.8)岁操作系统中位数:9.6个月(95%CI8.1-11.7)64PFS中位数11.4个月vs7.1卡培他滨作为XE1oXX6:言周期后的维持治疗卡培他滨（A组）Arma1个月(p0.001)AnreVS观察（B组）rO系列222BOS中位数

10、23.0个月与臂14.7个月相比(p0.001)PFS中位值11个月vs7个卡培他滨+奥沙利伯+/-第二卡培他滨（armA）Armr月(p0.05)紫杉醇x26周期后维持阶段，APFSvs观察（手臂B）卡培他滨随机30臂OS中位数17.0个月对比B11个月(p0.05)在一线基于氟尿喀咤的第二UFT(A臂)VS观29PFS中位数3.2个月与3.6化学疗法后4到6个月阶段，察（B臂）ArmPFS人1,进行UFT维持随机个月(p=0.752)A学习规划药品患者主要终人数点29臂B结果OS中位数14.2个月与14.2个月（P=O.983）免疫疗法第二57ArmirPFS中位数(2.92VS4.9个月

11、；HR,1.44；80%依匹莫单抗x4剂后依匹I莫单抗维持性VSBSC暨廿随机标枪：Ave1umab作为一第一伊匹木单抗（A臂）vsBSC（B臂）AirPFS57B臂ORR和C1,1.09-1.91；P=0.097)操作系统中位数：12.7个月和12.1个月ORR6.7%(95%C1,2.5-13.9%)DCR56.7%线化疗后的开关维持阶段HER-2阳性GC的靶向治疗Ave1umab90剂量限制毒性30PFS中位数为2.8个月(95%CI,2.3-4.1)OS的中位数为11.1个月(95%C18.9-13.7)OS中位数16.5vs20.0个曲妥珠单抗VS曲妥珠单前瞻抗+单周期化疗6周期性观

12、曲妥珠单抗（A臂）vs曲妥珠单抗ArmA作业系月(HRO.71P=0.169)后基于曲妥珠单抗的一察研线化疗究+单一化学疗法统48臂BPFS中位数7.9与11.0个月相比(HR1.06,P=0.892)BSC：最佳护理标准；DCR：疾病控制率；GC：胃癌；PFS：无进展生存期；irPFS：免疫相关的无进展生存期；ORR：总体响应率。表2o正在进行的评估维持治疗在HER2阴性晚期胃癌中的试验。研究名称阶段研究干JKNCT标识符MATEO试用I1S-I与一线多药化疗的延续NCT02128243阿玛尼三级雷米单抗+紫杉醇与一线药物的延续NCT02934464.曼陀罗I1击戈非尼VS安慰剂NCT036

13、27728阿帕普尼加S-I作为HER-2阴性GC的维持疗法I1阿帕替尼+SiNCT03950141阿帕普尼加卡培他滨与在高级气相色谱仪中的观察三级阿帕替尼+卡培他滨VS安慰剂NCT03889626平台I1监视vs卡培他演vsDurva1umabNCT02678182贾夫林胃100三级Ave1umabNCT02625610平行303I1帕米帕尼VS安慰剂NCT03427814GC：胃癌。2O化疗维持2.1 o氟尿嗜炭尽管在诱导期4-6个月或相关毒性后，通常将含氟尿喘咤的临床常用一线联合治疗频频缩小为仅使用氟尿喀咤，但5-氟尿嚏咤在GC中作为维持疗法的作用尚未得到临床评估。5-FU似乎也是一种积极

14、且耐受性良好的维持治疗方案，也适用于表现状态（PS）受损的老年患者。2015年，一项意大利前瞻性单臂研究评估了FO1FoX4方案的疗效和安全性，然后采用亚叶酸钙/5氟尿喘嚏（1V/5-FU）作为维持化疗的38例年龄75岁的晚期GC受损患者PS（PS2且由老年科医生进行老年评估）。38个患者中有32个（84.2%）以中位八个周期（1-26个周期）给药进入维持期。值得注意的是，有14例患者在维持期间PS有所改善，其中12例也达到PR（部分缓解）。被认为是研究的主要终点的6个月疾病控制率（DCR）为47.3%（95%CI30.9-64.1）,而中位数PFS和中位OS分别为5.9个月（95%CI4.7

15、68）和9.6个月（95%CI8.1-11.7）o安全性是可以接受的，仅报告了轻度毒性（等级2级）。作者得出的结论是，鉴于序列Fo1FoX4f1V/5-FU的良好毒性特征以及有希望的6个月DCR,即使对于老年人，这种方法也可能是合理的（PetriOIi等人，2015）。为了提高耐受性和患者便利性，已开发了三种静脉内5-FU替代口服氮喳底，包括比！（替加氟-尿嘴咤），卡塔他滨和S3作为口服片剂，它们对于潜在的长期治疗（例如维持治疗）具有实用优势。2.2 o卡培他滨卡培他滨是一种口服的氟嗓咤，其活化涉及三个需要特定酶的步骤：酯陋，脱氨酎利磷酸化酶（MiWa等，1998）。根据川期研究，卡培他滨在佐剂和转移性环境中均证明其在胃癌中具有活性并具有可接受的耐受性（CUnninHham等，2010；Bang2012）,关于其在维护环境中的使用，大多数证据是从亚洲国家进行的研究中推断出来的。在中国人群中进