抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价梳理.docx

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1、抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价梳理指导原则首次明确免疫相关不良事件（immune-related adverse event, irAE）定义：抗肿瘤药物/治疗临床试验中，经 判定与免疫机制有因果关系的所有级别的药物不良反应。irAE 实际是因抗肿瘤药物作用机制导致的免疫机制介导引起的“不良 反应”。指导原则表示临床试验方案中建议采用免疫相关不良事 件（irAE）统一描述肿瘤免疫治疗临床试验中的免疫相关安全性 事件。如需在临床试验中应用其它免疫相关术语，如imAE或 irADR等，建议申办者明确不同术语的定义及使用场景，明确其 与irAE的异同。irAE 特征通常为脱靶免疫反应，可累及单个或

2、多个器官系统；部分产品的剂量-暴露量-安全性特征不明确，低剂量也可能 导致严重irAE；发生时间多样，部分在用药后较快发生（如细胞因子释放综 合征通常在48小时内发生），并迅速加重；部分具有迟滞效应 ,在用药数月后发生；部分在停药后发生并持续加重；部分irAE的发生率极低，需大样本和长时间观察才能暴 露；不同作用机制的产品可具有相似的irAE。irAE判定因素（1）针对目标irAE （包括疑似irAE）是否使用了全身类 固醇治疗、其他免疫抑制治疗或内分泌替代治疗，以及治疗后转 归；（2）病理检测结果（如有）；（3）靶点免疫学机制；（4） 事件与治疗的时间相关性，包括长期用药后发生，重新用药后事

3、 件是否再次出现或加重，以及停药后发生并加重的情形；（5） 该事件同靶点药物已报告并明确为irAE； （6）目标irAE严重 程度，单器官还是多器官/系统累及；（7）患者自身免疫疾病病 史和基线疾病状态；（8）安全性相关生物标记物的支持（如有） ;（9）排除其他病因，与临床表现相似的非免疫事件的重要临 床鉴别诊断（如免疫相关性肺炎和感染性肺炎）；（10）排除其 他可导致目标不良事件的合理解释（例如感染、合并用药和基础 疾病等）。irAE说明书的呈现一般原则CTCAE严重等级45级判定不一致的病例宜有合理的分析 解释。（45级irAE以及后续造成了严重危害的非预期3级 irAE,建议申办者采用多

4、学科机制逐例判定相关性，发挥研究 者的作用。）说明书中应呈现重要器官/系统（如免疫相关性心肌炎、免 疫相关性肺炎和免疫相关性内分泌疾病）的irAE信息，包括临 床试验中发生率较高的irAE,以及发生率低但可导致严重后果 的 irAE。可合并情况下，建议以术语簇形式呈现irAE,减少呈现单 个PT术语所导致的发生率分散和临床关注度的下降，汇总同时 建议准确呈现单个免疫相关事件的发生率，如垂体炎、甲状腺功 能减退症、肾上腺功能不全和糖尿病等。在系统性呈现irAE时，建议涵盖如下因素：目标irAE在 临床试验中的汇总累积发生率、严重级别3级及以上事件发生 率、导致死亡结局的irAE发生率、典型临床表

5、现、至事件发生 时间、持续时间、是否导致治疗暂停或终止、剂量-暴露量-效应 特点（如有）、高危人群特征（如有）、预后和临床转归等。建议明确目标irAE需要使用系统性皮质醇激素、其他免疫 抑制剂治疗或内分泌替代治疗的比例以及转归，为医患提供更有 价值信息。对于不同适应症，如果特定irAE在某个特定肿瘤类型下具 有显著的性质、频率或严重程度差异，呈现时应加以强调。同靶点产品可能具备的相似的irAE特征，建议在说明书中 提示本品尚未报告但同类上市产品已报告的irAE,以充分提醒 医患用药风险。特殊情形当对照组为安慰剂或非免疫治疗药物/疗法时，不建议在说 明书中呈现安慰剂/阳性对照药的irAE。对照临床试验中采用交叉设计时，建议在CSR和SCS中单 独呈现交叉人群的irAEo将相对同质人群的irAE数据汇总呈 现。免疫联合治疗设计的试验，与单药相比，免疫联合治疗在 irAE性质、频率或严重程度方面观察到提高时，呈现时应加以 强调。免疫联合非免疫治疗中，无法确定所观察到的AE是irAE 还是非irAE时，须用保守方法，将AE视为irAE。