药物性肝损伤的诊治方法.docx

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1、药物性肝损伤的诊治方法药物性肝损伤(DI1I),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致D111发生，是最常见和最严重的药物不良反应之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。一、DI1I的诊断DI1I诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似D111患者进行系统和客观评估。据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤

2、的因果相关性分为5级：8分为极可能，6、8分为很可能，35分为可能，广2分为不太可能，0分可排除。DI1I诊断的基本条件：(1)有药物暴露史Q(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。(3)可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。(4)肝脏损伤在相应的潜伏期，通常4周。(5)停药后，肝功能指标有所改善。(6)偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。其中(1)(2)是诊断D111的必要条件，(3)、(6)是非必要条件。目前国际上通常将急性D111的严重程度分为广5级，中华医学会参与制定的药物性肝损伤诊治指南中将DI11分为05级。O级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。1级(轻度肝损伤)：

3、血清丙氨酸转氨酶(A1T)和/或碱性磷酸酶(A1P)水平呈可恢复性升高，总胆红素(TBi1)2.5倍正常值上限(U1N)(2.5mgd1或42.75mo11),且国际标准化比值(INR)1.5o多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。2级(中度肝损伤)：血清A1T和/或A1P水平升高，TBi12.5倍U1N,或虽无TBi1升高但INR21.5。上述症状可有加重。3级(重度肝损伤)：血清A1T和/或A1P水平升高，TBi125倍U1N(5.0mg/d1或85.5mo11),伴或不伴INR215。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。

4、4级(急性肝衰竭)：血清A1T和/或A1P水平升高，TBi1210倍U1N(IO.0mg/d1或171Omo11)或每日上升21.0mg/d1(17.1mo11),INR22.0或凝血酶原活动度(PTA)40%,可同时出现腹水或肝性脑病，或与D111相关的其他器官功能衰竭Q5级(致命)：因DI11死亡，或需接受肝移植才能存活。完整的D111诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。举例如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分(极可能)，严重程度3级。二、DI1I的治疗DI1I的基本治疗原则：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；应充分权

5、衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据D111的临床类型选用适当的药物治疗；急性肝衰竭（A1F）/亚急性肝衰竭（SA1F）等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DI11有更好的疗效,因此不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等D111发生风险相对高的治疗中，目前无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少D111的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。（一）停药多数患者在停用肝损伤药物后可完全恢复，但也有部分患者会发展为慢性D11I,极少数患者可能进展为A1F/SA1F。无症状的血清A1

6、T和天冬氨酸转氨酶（AST）升高且A1TAST8倍U1N。2. A1T或AST5倍U1N,持续2周Q3. A1T或AST3倍U1N,且TBi12倍U1N或INR15。4. A1T或AST3倍U1N,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（5%）o上述原则适用于药物临床试验受试者，在临床实践中供参考。对固有型DI1I,在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。(二)药物治疗1.轻-中度肝细胞损伤型和混合型DI1I,炎症较轻者可试用水飞蓟素，140mg次、3次/d;炎症较重者可试用甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A2的活性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草

7、酸二铁，150mg次、3次/d,或甘草酸单铁半胱氨酸复合制剂，100250m1/d静脉应用，同时起到中和活性氧化物的作用。其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液，20g/d静脉应用；双环醇，25mg次、3次/d。2,胆汁淤积型DI1I可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效性尚未得到证实。有报道腺昔蛋氨酸(SAMe)治疗胆汁淤积型DI1I有效。早期应用低分子肝素抗凝治疗对肝窦阻塞综合征(SOS)有效。3 .妊娠期D111的治疗，除停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，预防早产，加强胎儿监护，把握终止妊娠时机。4 .目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗早期A1F

8、,但NAC对中、重度D111的疗效有待进一步研究。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。NAC2004年被美国食品药品管理局(FDA)批准用来治疗对乙酰氨基酚(APAP)引起的固有型DI1I的唯一解毒药物。不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性A1F的治疗，尤其是02岁的患儿。成人一般用法：50150mgkg-1d-1,总疗程不少于3do治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。5 .国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准增加急性D111为异甘草酸镁的治疗适应证，成人一般剂量0.2gd,可用于治疗A1T明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DI1Io6 .糖皮质激素对DI11的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应，避免诱发或加重感染、消化道溃疡或出血、高血压、高血糖、骨质疏松等不良反应。(三)肝移植对于出现肝性脑病、严重凝血障碍的A1F/SA1F及失代偿肝硬化的可以考虑肝移植。