2023肝细胞癌免疫治疗超进展的现状与应对策略全文.docx

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1、2023肝细胞癌免疫治疗超进展的现状与应对策略(全文)摘要近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)在中晚期肝细胞癌治疗中大放异彩。随着ICIs应用日益广泛,部分病人接受ICIs治疗后出现了肿瘤超进展(HPD)z导致生存期显著缩短。HPD已然成为中晚期肝细胞癌病人ICIs治疗不可忽视的问题。对于部分病人而言，HPD的临床结局是毁灭性的。因此临床上需要结合HPD的易感因素及生物标记物评估病人能否从IC1S治疗中获益，并且在治疗过程中实时监测治疗反应，加强对假性进展的鉴别，将延长病人的总生存期(OS)作为最终目标。此外，大多数HPD发生时间在8周内，应探索最佳的疾病评估时间节点以早期识别HPD的发生。同

2、时，由于HPD定义尚无统一标准且评估标准对基线前成像的依赖性导致临床上病人的分层管理难以实现，建立通用且简便易行的标准对临床前瞻性识别HPD病人至关重要。近年来，随着免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorsJCIs)在中晚期肝细胞癌(hepatoce11u1arcarcinoma,HCC)临床研究中取得成功CIs已日趋成为中晚期HCC综合治疗中的优选方法1o随着Ie1S在临床上广泛应用，部分HCC病人接受ICIs治疗后短期内出现了肿瘤超进展(hyperprogressivedisease,HPD),导致其生存期显著缩短20HPD已然成为中晚期HCC免疫治疗中不可忽

3、视的问题30故本文针对HPD的定义、易感因素、发生机制以及应对策略等方面进行综述，以期能为HPD的早期识别和治疗提供参考。1 HPD与假性进展1.1 HPD自从2016年首次在非小细胞肺癌中报道ICIs治疗相关HPD以来z学者们对HPD的定义尚未达成共识4-51目前HCC相关HPD文献中的评价标准皆基于实体瘤疗效评价标准(responseeva1uationcriteriainso1idtumors,RECIST)1.161主要使用肿瘤生长速率(tumorgrowthrate,TGR),即ICIs治疗期间每月靶病灶体积之和的对数校正变化肿瘤生长动力学(tumorgrowthkineticsJG

4、K)即每月靶病灶最长直径之和的变化和治疗失败时间(timetotreatmentfai1ure,TTF)等指标来定义HPDz正因为其评价标准和样本量各异，目前HCC的HPD发生率为8.00%14.49%2,7-11(表1IKim等10比较了多个HPD评价标准发现基于TGR和TGK的标准评估HPD的一致性较基于TTF的标准更高,这提示对于HCC病人而言，采用基于肿瘤生长指标构建的标准来评价HPD可能更为合适。然而，目前仍缺乏统一的HPD评价标准，这将阻碍临床上前瞻性识别HPD的发生，不利于HCC病人的后续治疗。因此，还需更大样本量的前瞻性试验来进一步探索更加适用的HPD统一评价标准。1.2 假性

5、进展目前临床上关于假性进展(pseudoprogression)的定义尚缺乏统一标准。T殳认为JCIs治疗初期出现肿瘤体积增大或新发病灶，随后病灶又缩小或减少的现象，称之为假性进展12-13o根据肿瘤缩小的时间分为早期假性进展（治疗12周内）和延迟假性进展（治疗12周后）140假性进展所表现的影像学进展是因肿瘤周围免疫细胞浸润、水肿、坏死引起的，而非肿瘤细胞增殖所致12o因此，临床上若按传统用RECIST1.1评价标准容易将其误判为疾病进展。此时，采用实体瘤免疫疗效评价标准（immuneresponseeva1uationcriteriainso1idtumor,iRECIST）来评估可能更加

6、准确。iRECIST是基于RECIST1.1提出的免疫治疗疗效评价标准，弓I入了未确认的疾病进展（immuneunconfirmedprogressivedisease,iUPDX已确认的疾病进展（immuneconfirmedprogressivedisease,iCPD）以及将新发病灶细分为靶病灶和非靶病灶、将新发靶病灶计入总的肿瘤负荷等15根据RECIST1.1标准如果靶病灶直径之和较前增加20%即可定义为疾病进展，在iRECIST标准中暂时只能定义为iUPD。至少4周后（8周）还需再次评估，在这期间iUPD病人仍可继续接受治疗，直到评估证实疾病进展，才能确诊为iCPDo此时应由研究者和

7、病人共同决定是否继续治疗，无论继续治疗与否均应保持疾病评估直至病人接受其他治疗15然而对于HPD病人而言,被定义为iPD期间，可能导致延迟停药而造成不良后果。为探索iRECIST在HCC队列中的适用性，两个研究团队比较了iRECIST与其他影像学评价标准评估HCC病人接受ICIs治疗后肿瘤进展情况，结果表明iRECIST定义为iPD的所有HCC病人在继续接受ICIs治疗后最终均出现了疾病进展，而并非假性进展16-17,这提示在HCC队列中使用iRECIST标准的获益有限。目前认为临床治疗早期可采用iRECIST作为主要评估标准，但后续应当使用RECIST1.1和很EC1ST进行综合评估18o目

8、前假性进展在其他瘤种中发生率为1.3%8.3%190在HCC中真实发生率尚不清楚，估计不超过1%11,16-17,20,多以散发病例报道210因此，目前在缺乏明确诊断标准的情况下，接受ICIs治疗的HCC病人诊断假性进展仍然比较困难，主观反应评价仍很常见。不同于HPD的不良预后，发生假性进展的病人往往能从免疫治疗中获益221故鉴别HPD与假性进展有着重要的临床意义。1.3 HPD与假性进展的鉴别1.3.1 发生时间不同一项Meta分析显示大多数HPD发生在接受ICIs治疗后812周内23,这与报道的HCC中的情况一致2,8,111而假性进展则可以发生在治疗12周内或12周后14o前者与HPD存

9、在时间上的重合，但若在12周后发生疾病进展则应考虑假性进展的可能性。1.3.2 病理活检病理活检和组织学检查一直是肿瘤诊断的金标准,也是鉴别HPD和假性进展的有力手段24oTabei等25报告了1例被证实为假性进展的肾透明细胞癌病人，组织病理学显示转移灶肿瘤组织大量成熟淋巴细胞浸润，导致肿瘤坏死和细胞死亡。这与既往其他肿瘤中报道的假性进展肿瘤活检标本的分析结果一致，即假性进展的病理特征为肿瘤周围的免疫细胞浸润、水肿和坏死,而非肿瘤细胞26-270临床医生可借助病理活检辅助判断假性进展，然而，病理活检属于有创的、侵入性的检查方法，并需要合适的机会，有着一定的局限性。1.3.3 甲胎蛋白和异常凝血

10、酶原甲胎蛋白(a1pha-fetoprotein,AFP)和异常凝血酶原(proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist-,PIVKA-)是HCC的重要肿瘤标记物28-290目前报道的HCC假性进展病例均表现为影像学上肿瘤的短暂进展并伴有肿瘤标记物AFP和PIVKA水平的增长,并在后续的治疗中降低2130-310这提示临床上对于疑似假性进展的病例，频繁评估肿瘤标记物如AFP和PIVKAII水平可能有助于区分HPD和假性进展。但由于HCC假性进展多以散发病例报告，还需更大的前瞻性队列探索其与肿瘤标记物的关系。1.3.4 循环肿瘤DNA基于下一代测序(Nex

11、tGenerationSequencing,NGS)的液体活检技术是一种很有潜力的可用于实时监测免疫治疗的工具，既能监测突变染色体的变化，又可量化循环肿瘤DNA(circu1atingtumorDNA,CtDNACtDNA水平可以反映肿瘤负荷与增殖情况32-33,是HCC进展的一个重要生物标记物。研究表明在接受ICIs治疗的HCC病人中较高的基线CtDNA水平与较大的肿瘤负荷有关，而且CtDNA水平的动态变化与治疗反应密切相关，基线CtDNA阳性而治疗后检测不到CtDNA的病人拥有更好的无进展生存期(progression-freesurviva1zPFS)340不仅如此，在HCC所有阶段中C

12、tDNA水平均可被量化35,这些都为CtDNA鉴别HPD与假性进展提供了良好基础。目前有利的CtDNA图谱定义为(1)基线未检测到的CtDNA持续检测不到(2)基线检测到的CtDNA变得无法检测或在治疗期间降低10倍；而不利的CtDNA图谱定义为基线时检测到的CtDNA在治疗期间保持稳定或增加36ICtDNA持续升高的病人往往预后不佳34,而免疫治疗后呈现有利的CtDNA图谱是良好免疫治疗反应和更好的总生存期(overa11surviva1zOS)的独立预测指标360尽管如此，目前还需更大的前瞻性试验探索CtDNA在HCC中鉴别HPD与假性进展的敏感性与特异性，并制定适用的临床标准。13.51

13、8F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层显像/电子计算机断层扫描18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层显像/电子计算机断层扫描(18F-f1uorodeoxyg1ucosepositronemissiontomography/computedtomography,18F-FDG-PET-CT)可以检测放射性示踪剂的摄取程度，相对于传统成像技术可以更好地区分HPD和假性进展240在黑色素瘤中，经过2个周期ICIs治疗的黑色素瘤病人出现假性进展时往往呈现较低的脾-肝平均标准摄取值(StandardiZeduptakeva1ue,SUV)比值37oKawamura等20的研究中1例HCC病人出现了假性进展,

14、表现为治疗第6周肿瘤迅速进展而后明显缩小并伴有18F-FDG积累减少，这提示18F-FDG-PET-CT成像在HCC中鉴别假性进展与HPD的可能性，但仍需要更多的前瞻性试验进行探索。综上所述，假性进展一般发生在治疗早期且假性进展病人往往能从IQS治疗中获益。现有的影像学评估标准尚无法准确的鉴别HPD与假性进展，临床上怀疑假性进展时应加强对肿瘤标记物的监测，并在条件允许的情况下对可疑病变进行病理活检。此外，液体活检（如CtDNA）和PET-CT等已在鉴别HPD与假性进展崭露头角的新兴手段在HCC病人中的潜力值得探索，以期为鉴别HPD与假性进展提供更好的方法。2肝癌HPD的易感因素与生物标记物目前

15、HPD缺乏预测因素，尚无法完善对病人的分层管理，以制定最合适的应对策略，故探索HPD的潜在易感因素和生物标记物非常重要。2.1 中性粒细胞淋巴细胞比值中性粒细胞淋巴细胞比值作为一种临床广泛使用的炎性指标，能够直观地反映人体血液的变化情况和肿瘤病人的免疫水平38o学者们发现在ICIs治疗中当N1R5时预示着较差的0S39oKim等10通过对比ICIS治疗队列中HPD病人与无HPD病人亚组的临床数据,发现基线N1R升高与较高的HPD发生率、较低的客观应答率（objectiveresponseratezORR较差的PFS和OS相关，基线N1R4.125是HPD的一个独立预测因子。Maesaka等2则

16、认为基线N1R3是预测HPD的独立因素。此后,学者们进一步探索了N1R的动态变化与HPD的关系，发现HCC病人接受ICIs治疗后4周N1R增加75%预测HPD发生的准确率为86.1%11o值得一提的是,该研究中HBV病人占79.9%,与我国的HCC人群特征相近。综上所述，N1R升高是HCC病人接受ICIs治疗后发生HPD的独立危险因素40ON1R作为一个临床上容易追踪的指标，为HPD的预测提供了一个简便易行的方法。但是目前N1R缺乏统一的界值，仍需进行更大样本量的前瞻性试验来寻找最佳的N1R界值以制定标准指导临床治疗。临床上应当更加关注HCC病人治疗前后N1R水平动态变化，如在ICIs治疗期间N1R升高，则需密切监测肿瘤生长动态10并应考虑HPD的可能。2.2 血红