最新：肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）.docx

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1、最新：肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）摘要基于免疫节点抑制剂（IC1S）的肝细胞癌免疫联合治疗在临床研究和临床实践中已取得了显著的疗效，且已成为目前不可切除肝细胞癌治疗的最常用和最主要的疗法。为了更好地帮助临床医师合理、有效、安全地应用免疫联合治疗药物和方案，编委会组织了本领域的多学科专家团队共同进行研讨，采用德尔菲（De1Phi）共识形成方法,在2023版基础上修订完成了肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）。该共识主要聚焦于IC1S联合疗法临床应用的原则和方法，结合最新的研究进展和专家经验，总结归纳出临床应用的推荐意见，旨在为肝癌治疗专业人员提供临床应用依

2、据。原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心最新数据统计表明原发性肝癌的发病率位列我国常见恶性肿瘤的第四位、病死率的第二位。肝细胞癌（hepatoce11u1arcarcinoma,HCC）占原发性肝癌的75%85%（本共识中的肝癌仅指HCC）。乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染引起的肝硬化是我国肝癌最为重要的危险因素，但近年来非酒精性脂肪性肝病导致的肝癌呈逐渐上升趋势。目前，外科根治性治疗仍然是肝癌最有效的治疗手段，早期肝癌患者适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，中位生存期可超过5年。然而由于肝癌起病隐匿，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已处于中晚期

3、，失去了外科根治的机会。并且，肝癌术后复发率较高，5年内总复发率高达70%左右，复发后大多失去再次手术治疗机会。因此，目前系统抗肿瘤治疗，尤其是基于免疫节点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)的联合治疗，已成为不可切除肝癌最常用和最主要的治疗手段。2007年，索拉非尼成为肝癌首个获批的一线治疗靶向药物。自2018年后，更多靶向药物如仑伐替尼、阿帕替尼和多纳非尼等陆续上市。近年来，随着对肿瘤免疫学的深入探索，ICIs的临床应用开辟了肿瘤治疗新局面。以ICIs为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中不断获得新的突破，进一步提升了肝癌患者的临床获益。ICIS包括程序性死亡

4、蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)抗体、程序性死亡蛋白配体-1(PD-11)抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT1ymphocyte-associatedantigen-4,CT1A-4)抗体等。其中PD-1抗体包括纳武利尤单克隆抗体(简称单抗，Nivo1umab).帕博利珠单抗(Pembro1izumab)x信迪利单抗(Sinti1imab)x卡瑞利珠单抗(Camre1izumab)x替雷利珠单抗(Tis1e1izu-mab)x特瑞普利单抗(TOriPaIimab)、派安普利单抗(Penpu1imab)等;PD-11抗体包括阿替利珠单抗(Atezo1

5、izumab).度伐利尤单抗(Durva1umab)、恩沃利单抗(Envafo1imab)等;CT1A-4抗体包括伊匹木单抗(Ipi1imumab)和替西木单抗(Treme1imumab)o原发性肝癌诊疗指南(2023年版)和2023版中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofC1inica1Onco-Iogy,CSCO)原发性肝癌诊疗指南中均对肝癌免疫治疗进行了推荐。然而，因篇幅所限，论述相对简略，难以完全满足临床应用的需要。肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）（以下简称本共识）以ICIs为核心，聚焦于ICIs联合疗法的肝癌临床应用原则与方法，包括治疗方案选择、围手术

6、期应用、转化治疗、适宜/禁用人群选择、疗效评估及不良反应管理等方面。在基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）的基础上，结合最新研究进展和专家经验，总结归纳出翔实的临床应用细则，最终修订完成了本共识，旨在为ICIs在肝癌治疗中的全程管理提供参考。一、方法学本共识参考国家卫生健康委员会原发性肝癌诊疗指南（2023版），采用GRADE（GradingofRecommendations,Assessment,Deve1opmentandEva1uation）证据评价和推荐意见分级系统，分为5个证据级别（15）和3个推荐强度强推荐（A级）、中等强度推荐（B级）和弱推荐（

7、C级）o同时针对目前缺乏临床研究证据，但临床实践中经常遇到和亟待解决的问题使用De1phi法得出专家共识强度来确定推荐意见。De1phi法，又名专家意见法，采用函询调查的形式，依据系统的程序，采用匿名发表意见的方式，通过多轮次调查专家关于共识有关问题的看法，再反复征询、归纳、修改和统计处理，最后汇总成专家意见作为结果。本共识De1phi法流程如下：（1）汇总共识草案中缺乏临床证据的问题。（2）组建专家团队。（3）第一轮讨论：确定争议问题（电子邮件等方式）o（4）第二轮讨论：回顾汇总问题，开始形成共识；前两轮讨论通过定性分析，为后续讨论提供依据，并通过开放式问题或李克特量表对问题进行澄清。(5)

8、第三轮讨论：要求专家组修正/回顾判断，在本轮讨论后形成共识。(6)第四轮讨论(视前三轮讨论结果而定该议题是否进行第四轮讨论)：要求专家小组对前述讨论中的异议作出最终判断，并说明理由。(7)得出最后结论：使用标准统计分析工具进行分析，总结共识结果。有效性受到应答率影响，一致意见的程度应75%,最终形成共识结论。此外，本共识针对专家关于临床实践的偏好进行了补充调研，调研采用选择题形式。二、肝癌的ICIS治疗方案(-)免疫治疗一线方案1 .免疫治疗联合抗血管生成药物：IMbraVe150研究是一项国际多中心I期临床研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中位总生存期(medianovera11surviva

9、1,mOS)可达到19.2个月，中位疾病无进展生存期(medianprogress-freesurviva1zmPFS)达到6.9个月，客观缓解率(overa11responserate,ORR)为30%o在中国亚组人群更具疗效优势，联合治疗组OS达到24.0个月(表1)。基于该研究，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)和国家药品监督管理局(Nationa1Medica1ProductsAdministrationofChina,NMPA)分别于2023年5月和10月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过系统治疗的不可切除HCCo目前该方

10、案为CSCOs美国肝病学会(AmericanAssociationfortheStudyof1iverDiseases,AAS1D）、欧洲肿瘤学会（EuropeanSocietyforMedica1Onco1ogy,ESMO）、美国国立综合癌症网络（Nationa1Compre-hensiveCancerNetworkzNCCN）、原发性肝癌诊疗指南（2023年版）等各大学会和指南的优先一线系统治疗推荐（证据等级2,推荐A）。表1肝细胞座一线免疫联合治疗III期临床研究的的比较方案奥切一线方拿WRgS研究类型用法用阿普利球单抗+贝伐珠单抗IMbrave150期m阿H利珠单杭：120Ome吊3周

11、】次；贝伐珠单抗:15mgkg,每调1次蜘朝信迪利单抗“BI3O5（贝伐珠单抗类似物）ORJENT-32U1)m（S蝴单向:200mg,S3ff1!JX;181305:15mgkg,阳周1次卡解Ja用抗+阿帕普尼SHR-1210-m310网m钺瞬单抗：200mg,每调1次；阿幽尼：250mg,IWds+s目西木尊抗度你忧抗HIMA1AYAI17)m酱西木单抗：30Omg单剂；度伐利尤单抗：1500”，每倜1次方案蝴联合爆屑的中位总恢存JB（朋中位疾隽无进展生的8（朋(REcISTI.1,%)6(mRECIST,%)驶批时间3361926.93035FDA:2023.05NMPA:2023.10

12、朝颜380NR4.621（IRRC沼S）20（研究者评估）24(IRRci陶NMPA:2023.0627222.15.625.433.1短+fte39316.43.820.1FDA:2023.10注：NR为未达到；REC1ST1.1为实体蝌副力!湃估标港1I;mRKIST为改良实体肿蒯掇评估标准；IRRe为独立影金评中曼员会；FDA为美国食品约品监督直理局；NMPA为S1家药品监督管理周；为此喊ORIENT-32研究是一项国内开展的多中心In期临床研究。信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗类似物）的mOS虽尚未达到，但mOS显著优于索拉非尼组，mPFS达到4.6个月，0RR为21%（RECI

13、ST1.1）（1）0基于该研究，NMPA于2023年6月批准信迪利单抗联合IBI305一线治疗不可切除或转移性HcC,该联合治疗方案被原发性肝癌诊疗指南（2023年版）、2023版CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南以及2023版CSCO原发性肝癌诊疗指南纳入一线治疗推荐（证据等级2,推荐A）。目前，亦有多项HCC一线免疫联合治疗的In期临床研究正在开展，详见附录1。2 .免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKI）:多项免疫联合靶向治疗组合在肝癌一线治疗中开展临床探索。Study117研究（仑伐替尼联合纳武利尤单抗）及Keynote524研究（仑伐

14、替尼联合帕博利珠单抗）均证实ICIs联合仑伐替尼在一线治疗中有较好的肿瘤应答。Keynote524研究结果显示，基于mRECIST和RECIST1.1标准的客观缓解率分别达到46.0%和36.0%,mPFS分别为9.3个月和8.6个月，mOS为22个月，基于此研究进一步开展了该联合治疗策略的In期确证性探索（1eaP-002研究），2023年ESMO会议1eap-002结果公布，未达到预设的主要研究终点OS和PFSoCoSMIC-312研究发现，卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗相较于索拉非尼可显著延长肝癌患者的mPFS（6.8个月与4.2个月，HR=0.63,P=0.0012）,而mOS差异无统计

15、学意义（HR=0.90,P=0.438）（证据等级3,推荐C）。In期SHR-1210-I-310研究证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性HCCf达到主要终点，2023年ESMO会议公布基于RECIST1.1评估的mOS和PFS分别为22.1个月和5.6个月，ORR为25.4%,均明显优于对照组，同时正在中国及美国同步申请相关适应证（证据等级2,推荐A）。2023年CSCO肝癌指南将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗作为晚期HCC一线治疗推荐,将仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗作为I级专家推荐。以上一线免疫联合治疗I期期研究/小样本临床研究的疗效数据详见附录2o3 .双免疫联合治疗：H1MA1AYA研究是全球多中心、开放In期研究，既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌受试者接受替西木单抗联合度伐利尤单抗双免疫治疗,ORR为20.1%（基于RECIST1.1）,mPFS达到3.8个月，OS达到16.4个月（表1）。2023CSCO肝癌指南将度伐利尤单抗联合替西木单抗（STRIDE方案）作为I级专家推荐（证据等级2,推荐B）。HI期RATIONA1E301研究证实，在不可切除HCC一线治疗中替雷利珠单抗OS不劣于索拉非尼，mOS分别为15.9、14.1个月（HR=O.85,P=0.0