注射剂无菌灌装新技术crystal全密闭瓶灌装技术.docx

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1、注射剂无菌灌装新技术crysta1全密闭瓶灌装技术原著：JacquesThi11y;BenoitVerjans译者：刘洁琼校译：高鹃国际制药工程协会将“2009年度制药设备创新奖”授予葛兰素-史克公司的CrySta1全密闭瓶注射剂无菌灌装设备(CVF1)。该套设备已在比利时安装使用，用于临床试验用药品的生产。该技术是无菌制药工艺的重大突破，对直接接触药品的包装材料有新的要求，我们从美国注射剂工业协会(PDA)新近出版的Practica1AsepticProcessing:Fi11andFinish中摘录并翻译,供业内人士参考。GSK生物分公司于2002年启动投资一项新的注射剂无菌灌装技术研究。

2、整个注射剂工业领域虽高度关注无菌灌装的质量，全球范围内仍不断有意外事件报道。尽管生产企业非常重视无菌灌装操作，污染风险一直存在。在巴西一个仅有200个床位的医院里，一个月内有28个新生儿死亡(CDC,1998)o经疾病预防和控制中心调查，是当地某制药企业因工艺过程导致注射药品污染。医护人员对瓶塞表面处理不当导致针头严重污染的现象也经常被忽视。一个独立机构对无菌药品进行了一个最新的市场调研。他们采访了欧洲和美国共计246名医护人员，了解注射剂污染情况。调研结果令人惊讶，欧洲有4%(5/136),美国有8%(9/110)的医护人员曾经见到被污染的药品。注射剂中的防腐剂，如硫柳汞等抑菌剂被视为防止污

3、染的措施(CDC,1999),但是，近来很多机构建议儿童和孕妇用注射剂不应含有防腐剂。另外，造假的威胁过去只在第三世界国家存在，现在已在发达国家出现。有经济调查发现，世界范围内约10%的药品是假药，导致超过320亿美元的经济损失。在部分国家，如尼日利亚的假药比率甚至高达50%(WHO,2003)o假药常存在严重质量问题。因活性成分不足或用药剂量不正确，可导致患者治疗无效，病情恶化。更严重的是药品污染导致的严重后果，最著名的是TimFagan污染事件，一名接受移植手术的少年，使用了质量低劣的仿冒Amgen公司的Epogen药品。此事件让美国意识到暗中破坏的威胁，促使名为TimFagan的法案的通

4、过。这部法案加强了对制假公司和个人的法律打击。当前玻瓶工艺面临的主要问题是生产简单，生产遍布世界各地，非常容易被仿造。自从2001年“91广事件以来，造假和生物恐怖主义成为真正的问题，人们意识到恐怖分子能够通过各种途径攻击西方国家。隔离装置内无菌灌装对所用设备要求复杂。每个产品批次不仅要求高水平、有资质的操作和维护人员，也需要QA/QC部门的支持。这种复杂性主要来自玻瓶和瓶塞的清洗、硅化和灭菌、高速灌装和轧盖，要求大量的运行和设备投资费用、大面积公共设施和建筑用地。例如，一条隔离器灌装流水线，常规产能为42,（X）O瓶/小时，所需的C级（ISo8级）洁净室面积约300平方米，整体设备价格超过I

5、OoO万欧元。综上所述，需进行无菌工艺新技术的创新研究。新技术应具备下述特点：操作时，能够提供顶级的无菌保障水平；能够强力保障药品安全，抵制造假和生物恐怖主义；简化无菌灌装工艺及操作。全密闭瓶灌装技术为符合上述要求，产生了一种全密闭瓶灌装技术，其核心是全密闭瓶灌装后经加热能够重新密闭（该技术已被MedinStin公司注册），并已经工业化，用于注射剂的无菌灌装，如疫苗、抗体、蛋白等其它热敏感产品。这种工艺的特点是：该技术流水线不设洗瓶工序，全密闭瓶转运时需保持清洁，不能被细菌和热原污染；灌装时需用特殊针头，穿刺瓶塞将液体灌入瓶内，不产生大量粒子，也不会造成瓶内超压；加热源有效控制，确保热量只传至

6、瓶塞用于重新密封，而不影响产品。这种技术被注册为水晶技术，包括制瓶和灌装工艺，由6个主要步骤组成，如图所示。首先，药瓶在百级/ISO5的环境中生产以保证瓶内清洁。制造时瓶体成型和瓶塞制造同时进行，然后通过机械手将他们立即组合。在此过程中百级/ISO5的环境空气会进入瓶内，成型材料不得产生粒子，工艺过程不需清洗。药瓶可选用具有优良性状的环烯煌共聚物(COC)制造。第二步是加顶环和底环以确保封闭完整性。特别是顶环，是一种直角卡扣式结构，通过简单压力组装即可完全确保封闭完整性。第三步是全密闭瓶的灭菌。由于是非玻璃制品，采用Y射线照射是合适的，能够确保药瓶无菌。经上述3步操作，清洁无菌的药瓶已制做完成

7、，转运至药品生产现场即可进行灌装。后3步是灌装、激光再密封和轧盖，均在隔离装置内完成。进入隔离装置前，瓶塞表面应通过微电子束照射，避免污染。灌装工艺在百级/ISO5隔离装置中完成。首先铅笔点状针头插入瓶塞，灌入药液；然后采用激光熔化再密封，瓶塞冷却后恢复全密闭状态。选择能够吸收激光能量、熔化并恢复全密闭状态的材料很关键，可选择热塑橡胶等TPE材料制造瓶塞。传统胶塞经激光照射可能会被点燃，针孔无法密闭。最后一步是采用卡扣方式加盖塑料盖。此盖既能够保护针刺区域，又能加强密闭完整性。制瓶工艺的无菌技术瓶被封闭后无法去除粒子和内毒素，所以瓶内洁净度很重要。尽管射线灭菌能够完全穿透瓶壁，可以达到无菌要求

8、，灭菌前的微生物负荷也应尽量降至最低，以免产生内毒素。塑料模制瓶与传统的玻瓶不同，其在百级/ISO5环境中完成密闭组合，环境级别高，符合相关所有要求。而玻瓶在GMP控制区清洗，环境级别低，还要高温去除热原。初始封闭的两个主要部分是瓶体和瓶塞。组装前暴露时间要短，不设暂存，两者采用机械手组装。这种工艺，既保证封闭前时间最短，也避免材料堆放产生摩擦。机械手组装的最好方式是机器人对接机器人，瓶体模具和瓶塞模具具有合理的几何空间布局。好的机械手设计只接触瓶体和瓶塞的非关键表面，机械手啮合表面保持平坦，啮合孔中空，各表面及夹边易于清洁。所选机器人与半导体产业的一样，适于在高洁净级房间内操作（十级/ISo

9、4）。此设备设计概念是在一个悬挂的支架上装有模具和模具托盘，洁净室内只有模具、模具托盘和拉杆，其余设备部件均留在洁净室外。模具打开时气体能够进入，不存在扰乱气流的设备框架或部件。注意了冷却水软管、模具下的电气连接等细节设计。瓶体和瓶塞封闭结束后，转移至万级/ISO7房间，进一步自动组装和包装。该步骤具有如下特点： 百级/IS05和万级/ISO7区域间设置隔离墙,利用倾斜振动导轨进行转移,转运后立即进行是否缺塞的检查。 之后组装顶环，确保其密闭完整性。采用卡扣式组合是最简单的方法，易于终端感应器控制，而其他加热组装方法需时较长，所需设备及控制复杂。 然后组装底环，也通过简单的卡扣式组装。完成后需

10、进行100%的拉力试验。 完成瓶高全检后，通过两个工位吹去离子空气除静电。 最后药瓶在盘状装载系统上自动包装。高度透明的瓶体表面不能有划痕和标记，确保质量。灌装后可在线随机进行不溶性微粒检测，结果自动记录，并可进行趋势分析。这种高科技坐标检测仪(CMMs)可周期性控制所有关键维度参数。GMP对瓶子的要求是无可见异物；不溶性微粒极少，难于测到；微生物负荷为Oo无菌灌装技术设备整体设计以满足精确工艺要求为目的，不采用传统的瓶传递、灌装和上盖系统。灌装机对灌装工艺进行深度分析后精心设计，保证实现良好地穿刺/灌装。与开放式玻瓶灌装相比，准确穿刺是一项新要求。因穿刺与重新密封在同一位置，所以穿刺的准确性

11、很重要。灌装针头拔出保持稳定，约需10牛顿(2.2磅)的垂直力。针头的设计非常重要，需符合以下要求： 针头具有良好的机械耐磨性，能够承受一个完整批次中数千次的穿刺。 灌装时针头内的液体流动必须流畅，与截面形成适宜向下角度，避免液体溅到瓶壁，产生潜在泡沫。 针头不能产生可见异物及不溶性微粒。 穿刺遗留痕迹宜小，这样激光重新密封斑也小，可以减少激光密封时的热量。 穿刺设计应保证针头从胶塞内拔出时无任何残留液体。要求针头周围橡胶有一定弹性，其硬度为A级，略低于常规热固硫化胶塞。 灌装的精度与瓶内压力有关。研究发现当针提起和拔出暴露时，因压差变化针尖会有液滴。在针杆上设置4个能伸入瓶内的通气槽，控制瓶

12、内压力，防止液滴产生。通气槽设计尺寸应足够大，灌装后通气时间要尽量短。 最优设计是激光重新密封前穿刺孔表面和底部相匹配，这样可提高焊接强度和耐压程度，此耐受压力远高于密闭完整性测试压力。由此可见，满足上述所有要求的针头设计是有特殊性的。激光重新密封机瓶塞由热塑性橡胶制成。这种材料和其它同类材料一样，受热熔化，结构无改变。差示热扫描显示烯煌在160左右时发生共聚后熔化,这与硫化橡胶不同。针头拔出后，这种材料因自然弹性回缩封闭。检漏测试发现这种封闭还会发生泄漏，表面还要通过激光热熔重新密封，可采用激光在1秒钟内完成的快速照射，照射能量是67瓦，选用电信业广泛应用的半导体激光器。其特点是采用空气冷却

13、，不需其它特殊气体；通过光纤传递，产生一个直径4毫米的光盘，覆盖穿刺面，无中心能量高，外围能量低的现象。这种光盘是激光经一种特殊透镜后形成的，又称为激光平顶曲线。橡胶配方应选择能够吸收波长为980nm激光的材料，可用一种特殊的有色母粒材料对吸收率进行调节，避免出现两类问题: 温度过高，只表面一层发生了再熔化 吸收率过低，能量穿过橡胶层，影响内部的液体产品温度测量发现： 照射1秒后瓶塞上表面温度达到170175C； 照射结束9秒后瓶塞底面的热峰值在37-38之间不影响瓶内液体和空气的温度（特殊试验表明，空气温度上升0.2,液体不发生变化）这种采用特殊热塑性橡胶塞的激光密封方法获得两个重要成果：一

14、是完全复原了密闭完整性，二是激光重新密封时产品是安全的。上盖顶环用于确保胶塞密闭完整性，塑料盖用于保护瓶塞穿刺上表面。上盖在隔离装置的无菌环境中完成，塑料盖采用丫射线灭菌后使用。此工艺完全符合欧洲药品管理局（EMEA）所建议的“轧盖应在A级环境中进行”的要求。上盖工艺采用3步卡扣式技术，与顶环安装类似，可通过下述两种途径完成:垂直压力（约需80牛顿或17.6磅的力）将瓶顶垂直插入塑料盖中。这种方法非常高效，不同于现行的轧盖机，通过简单的上部环形导向装置，使塑料盖在控制下完全密封。塑料盖专门用于穿刺区防护，防止药品离开生产基地后粒子和活性生物体的污染。已灭菌材料的转运灌装线常见的问题是已灭菌材料

15、如何进入无菌区。在多种转运操作中，值得一提的是以下两种：经典的快速转运接口(RTP)技术电子束表面重新灭菌技术第一种方法需要高成本的RTP传送袋。RTP口直径一般在200-250mm之间，对于高容量产品而言通道狭窄。这种方法适于小型转运操作，如泵、灌装针头等特殊设备，或非常小的消耗品，如塑料盖的转运。第二种方法适于大体积物料的转移，如药瓶。药瓶进入灌装设备是唯一的手工操作，操作者可能污染胶塞穿刺表面。在此操作后要对胶塞表面进行Y射线照射，能量一般为25焦耳。这种表面灭菌所用的电子束能量非常低，只需简单的铅屏障即可。照射后药瓶处于隔离装置内单向气流保护下，完成灌装-激光再密封-轧盖等工序。该过程药瓶始终处于封闭状态，无瓶内污染风险。新技术的确认和验证使用新的灌装技术和包装容器，须经过确认和验证，确保新技术满足官方关于包装和灌装工艺审批的要求。为此需开展系列测试并达到测试标准，这些测试包括药典关于材料和设备的测试；与产品接触材料的提取和浸出物研究、评估等。表1列举了包装容器需进行的测试及结果。这些结果分别是在25焦耳和50焦耳的射线照射后得到的，确保最热点时药瓶仍然满足要求。表2列举了设备验证测试及结果，专门采用了两种新技术：电子束和激光。灌装线在非洁净环境下进行培养基灌装测试，生产能力为1,500瓶/小时，进行了3次培养基灌装，每次生产6,000瓶，未检测到污染。将此灌装线安装至洁