2023子宫内膜未分化去分化癌的诊治进展.docx

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1、2023子宫内膜未分化/去分化癌的诊治进展子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，居中国女性生殖系统恶性肿瘤第二位，其中子宫内膜未分化癌（UEC）和去分化癌（DEC）相对少见，治疗困难，预后差，应引起妇产科医生的重视。一、UEC/DEC概况子宫内膜癌是最常见的妇科肿瘤之一，据2023年国家癌症中心数据统计，居中国女性生殖系统恶性肿瘤第二位。美国MDAnderson癌症中心一项回顾性研究发现，子宫内膜样癌占71%,非子宫内膜样癌占29%,其中子宫内膜浆液性癌、子宫内膜透明细胞癌和子宫内膜未分化癌分别占13%、7%、9%o2023年世界卫生组织（WHO）第5版女性生殖系统肿瘤分类将UEC纳入子宫内膜上

2、皮肿瘤和前驱病变的分类命名中。UEC的发病率高于子宫内膜透明细胞癌，应引起妇产科医生的高度重视。UEC是一种实体肿瘤，无特异性上皮分化的形态学证据，侵袭性强，确诊时多为晚期，对化疗不敏感。DEC由低级别子宫内膜样癌与UEC组成，两种完全不同的肿瘤合并存在，且每种成分至少占肿瘤体积的10%。此外，UEC/DEC具有与子宫内膜癌不同的遗传特征，大多数子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤，雌激素受体ER/孕激素受体PR表达阳性，对内分泌治疗有反应。但UEC/DEC少有ER/PR的表达，肿瘤发生机制也具有明显特征。MDAnderson需症中心的一项对2OO32004年间633例内膜癌患害的回项慢研究q%未分化

3、嘉13%浆液性腕癌7%透明细第需71子宫内圜镭座二、UEC/DEC的病理和分子生物学特征1、组织病理学特征UEC组织学特征是由小至中等的单一形态未分化细胞构成，呈弥漫性片状排列，无特殊结构及腺样分化，也可由大小不等的多形性细胞构成，细胞异型性明显，细胞核增大，染色质增粗，有丝分裂活跃，可伴有明显突出的嗜碱性核仁。大约40%的UEC中能识别出高/中分化低级别子宫内膜样癌，分化的子宫内膜样癌成分位于子宫内膜浅层紧邻子宫腔，UEC成分位于子宫内膜深层和子宫肌壁深部，两种成分有明显的界限。DEC的诊断主要依赖术后完整的组织病理学检查结果，鉴于组织形态缺乏特异性，容易误诊为高级别子宫内膜样癌、神经内分泌

4、癌、癌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、未分化肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和浆细胞瘤等。2、免疫组化特征UEC免疫组化通常为细胞角蛋白（CK）、上皮细胞膜抗原（EMA）等上皮标志物表达，其中CK18是较常见的阳性表达角蛋白，波形蛋白呈弥漫性阳性表达；神经内分泌标志物多为局灶性阳性；细胞黏附分子和米勒管起源的肿瘤特异性标志物多表达缺失，如PAX8ERsPR多表达缺失，60%92%的UEC组织中PAX8表达缺失，几乎全部UEC组织中ER和PR为阴性表达。推荐联合PAX8、E-CadherinxCK和EMA免疫组化染色鉴别UEC和高级别子宫内膜样癌。3、分子生物学特征(1)UECDEC的TCGA分子分型特征TCGA

5、分子分型是否同样适用于UEC/DEC,目前仍在探索中。一项关于UEC/DEC的TCGA分型的系统评价结果显示，PO1E超突变型、MSI型、低拷贝型和高拷贝型分别占12.4%、44.0%.25.0%和18.6%oMSI型是UEC/DEC最常见的TCGA亚型，错配修复缺陷(dMMR)发生率和PO1E突变率也均高于子宫内膜样癌。鉴于大多数UEC/DEC属于MSI和PO1E突变型，预示可能获益于免疫治疗。(2)SWI/SNF复合物约2/3的DEC和1/2的UEC存在SWI/SNF复合物失活性突变，50%60%的DEC存在SMARCA和SMARCB1缺陷，27.9%的UEC存在AR1D1ADRID1B共

6、突变。(3)MR蛋白缺失与程序性死亡受体配体1(PD-11)半数以上UEc/DEC患者存在dMMR,发生率为46.2%73.3%.SIOan等发现，UEC/DEC患者dMMR与PD-11表达相关，dMMR患者的PD-11阳性率为100%,而错配修复完整(pMMR)患者的PD-11阳性率66%o三、UEC/DEC的诊断与分期1、症状与体征UEC/DEC发病年龄多为5059岁；UEe发病年龄相对年轻，占40岁以下子宫内膜癌患者的7%oUEC/DEC患者的临床表现无明显特异性，最常见的临床表现是异常子宫出血或异常分泌物以及下腹痛；绝经患者表现为绝经后出血，部分患者的危险因素与子宫内膜癌相似，包括高血

7、压、糖尿病和肥胖等。早期UEC/DEC患者行妇科检查通常无异常，晚期患者子宫可增大，如合并宫腔积脓可有压痛症状，宫腔内肿瘤组织过大或病变累及宫颈时，可有肿瘤组织脱出。2、辅助检查方法(1)影像学检查：超声初步评估子宫体大小、子宫内膜厚度、肌层是否浸润，附件有无占位等。增强MR1检查可以帮助评估肌层浸润、宫颈受累、淋巴结转移等。PET/CT进一步协助诊断及排除远处转移。(2)肿瘤标志物：目前尚无特异性敏感的肿瘤标志物，晚期或发生淋巴结转移者CA19-9.CEAxSCC可能升高，CA125/CA72-4可正常，若并存滋养细胞成分可检测出HCGxAFPo(3)子宫内膜组织活检：结合症状体征和辅助检查

8、，当高度怀疑子宫内膜病变时，推荐行诊断性刮宫或宫腔镜下定点活检，获取子宫内膜组织进行病理学诊断。3、诊断依据由于临床上缺乏特异性症状、体征、影像学特征及肿瘤标志物，故即使行诊断性刮宫或宫腔镜下活检，UEC/DEC术前确诊率仍较低。确诊多通过手术切除后的完整标本，经组织病理学结合免疫组化检测，或基因生物学分析，与高级别子宫内膜样癌、神经内分泌癌、癌肉瘤、子宫内膜肉瘤及其他少见病理类型肿瘤鉴别后方可证实。4、分期UEC/DEC分期遵循2009年国际妇产科联盟（FIGO）子宫内膜癌手术病理分期标准，如下表所示。表2EC手术病理分期标准（F1GO,2009年）分期标准1肿瘤局限于子宫体IA侵犯子宫肌层

9、深度1/21B侵犯子宫肌层深度N1/2I1肿瘤侵犯宫颈间质，但未超出子宫III 肿瘤局部和/或区域扩散IIIA肿瘤侵犯子宫浆膜和/或附件受累IIIB阴道和/或宫旁受累I1IC盆腔淋巴结和/或腹主动脉旁淋巴结转移IIICI盆腔淋巴结阳性II1C2腹主动脉旁淋巴结阳性（伴或不伴盆腔淋巴结阳性）IV 肿瘤侵犯膀胱和/或肠道黏膜，和/或远处转移IrA肿瘤侵犯膀胱和/或肠道黏膜IvB远处转移，也包括腹腔内转移和/或腹股沟淋巴结转移注：宫颈黏膜、腺体受累视为I期，不再归为H期；细胞学阳性要单姓描述,但不改变分期四、初始治疗1、手术治疗目前的治疗经验基于小型回顾性研究，以手术切除、传统化疗和放疗为主。202

10、3年新版NCCN指南、2023年ESMO-ESTRO指南均建议适合手术的早期病例（FIGO分期I-II期）应进行全面分期手术，包括全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、系统淋巴结切除术（腹主动脉旁淋巴结切除达肾血管水平），建议同时行大网膜切除术。晚期可以进行手术的患者（FIGO分期为III-IV期）行肿瘤细胞减灭术，参照卵巢恶性肿瘤的手术范围，应尽可能达到Ro切除。对于术前评估不能切除的病灶，需经多学科会诊，可考虑先行体外放疗或宫腔内近距离治疗，或手术切除前的新辅助化疗。2、术后辅助治疗结合2023年NCCN指南建议及目前已发布的相关文献资料，本共识推荐IA期患者术后给予经典紫杉醇和卡粕联合3周

11、化疗方案，共36个周期；IA期合并淋巴血管间隙浸润（1VSI）患者，辅助化疗的同时给予近距离放疗；IB期患者，建议盆腔外照射放疗+近距离放疗+化疗，对于盆腔或主动脉旁淋巴结阳性患者，应扩大放疗范围。3、靶向治疗与免疫治疗约半数的UEC/DEC者存在dMMR和PD-11表达，免疫疗法可供选择。基于UEC/DEC的真实世界研究或大型数据库资料，推荐dMMR和PD-11表达患者使用免疫检查点抑制剂。SWI/SNF复合物亚基的失活是肿瘤形成和演进的重要分子事件，存在于约半数UEC/DEC患者中，具有该特征还提示侵袭性生物学行为和不良预后，针对SWI/SNF复合物的靶向治疗可能成为UEC/DEC的潜在治

12、疗方向。五、复发后治疗疾病复发的患者再治疗前必须进行全面评估，包括影像学评估和组织病理学检查。对于可疑远处转移的患者，必须通过CT.MR1或PET-CT等方法对胸部、上下腹部和盆腔进行全面检查，具体方式依据医疗机构的设备进行选择。通过对病变部位进行活检行病理学检查以明确诊断，获取的组织学标本可以进行基因组分析，有助于再次了解肿瘤的分子学特征，为后续诊治和预后提供参考。目前关于复发性UEC/DEC治疗的数据有限，建议其治疗基于合并症、体力状态、对既往治疗的反应以及转移病灶的大小、位置而进行个体化选择。通过多学科诊疗制订复发性肿瘤患者的多模式治疗策略。六、预后与随访初治后3年内，每36个月检查一次；初治后35年，每612个月检查一次;5年后每年检查一次。如初诊时CA125等肿瘤标志物升高，术后需定期复查。其他复诊内容包括影像学检查以及有关复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、性健康（包括阴道扩张器和润滑剂/保湿剂的使用）、营养咨询、治疗影响的宣教等。