2023预防痴呆症可改变的心血管危险因素和遗传学.docx

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1、2023预防痴呆症可改变的心血管危险因素和遗传学+中年高血压吸烟糖尿病中年肥胖受教育程度低久坐不动增加痴呆症风险的遗传变异与心血管风险因素相结合,可能用于识别高风险个体，进行有针对性的痴呆预防.增加痴呆风险的遗传变异与心血管危险因素相结合，可以促进识别高风险个体进行有针对性的痴呆预防。高风险个体的识别是必要的，因为只有主要针对心血管危险因素，进行强化且昂贵的多领域干预试验，才能显示出存在痴呆风险个体的认知能力得到改善。介绍在过去几十年中,ASCVD和其他常见疾病的治疗和预防取得了巨大成功，现在人们的寿命延长足以发展为年龄依赖性痴呆症。因此，痴呆症已成为21世纪全球健康和社会保健面临的重大挑战。

2、现在，65岁及以上岁的人中有1/3死于痴呆症，到2050年,全球痴呆发生人数预计将超过1.5亿。然而，痴呆症并非老年不可避免的后果，据估计，40%的痴呆症是可以预防的。世界西部地区的发病率正在下降，部分原因是对心血管危险因素的控制得到改善、教育水平提高以及对健康生活方式重要性的认识。有人提出,到2050年，将心血管危险因素的患病率降低10%可以预防超过900万例痴呆症。痴呆症是一种心智能力逐渐下降的综合症，严重到足以干扰日常生活活动。大多数情况下，痴呆症神经病理学是在症状出现之前的几十年内发展起来的。典型症状是记忆力下降，尤其是短期记忆力下降、推理能力下降或行为改变。认知衰退是渐进的，没有明确

3、的过渡，临床上该综合征分为轻度、中度和重度痴呆。早发性（65岁）痴呆占所有痴呆病例10%以下，包括罕见的孟德尔形式。AD约占晚发性（65岁）痴呆症的2/3,并且还具有重要的遗传成分，最重要的是ApoE（载脂蛋白E基因）。与33（野生型）携带者相比，ApoE4等位基因携带者患AD的风险增加，在244纯合子个体中风险增加8-15倍。然而，导致痴呆症的大部分生物学因素仍然未知，并且没有治愈或真正缓解的治疗方法。为了帮助发现新的致病途径,从而发现新的药物靶点分子,全基因组关联研究（GWAS）可能是有用的工具。通过这种方式，可以以非假设的方式扫描整个基因组，以寻找疾病/性状相关基因座。汇编的遗传信息不仅

4、可用于确认新的致病途径，还可用于风险评估。它可以识别出尚未发展为痴呆病理的高风险个体，从而能够对那些获益XX的人进行有针对性的早期干预。最近，显然CVD和痴呆症有几项共同的危险因素。干预研究主要针对65岁以上个体的心血管危险因素。然而，似乎只有非常强烈的干预才会产生获益。这突出表明需要确定哪些致病途径和特定风险因素最有效地针对预防和/或药理学干预措施。这篇综述的目的是双重的：首先，我们想总结痴呆症的潜在心血管原因；其次，我们想确定是否可以通过将遗传学和心血管危险因素相结合来优化痴呆症的风险预测。痴呆症的流行病学、病因学.遗传学和诊断痴呆症的数量据估计，全世界痴呆症超过5OOO万人，虽然AD是最

5、常见的形式，但1/3是由血管性、混合性或未特定的痴呆症引起的，通常统称为非阿尔茨海默氏痴呆症。阿尔茨海默氏病（AD）的发病机制AD于1907年由A1OiSA1Zheimer首次描述。他描述了一名51岁的患者，其具有明显的痴呆临床征象和死后特征变化，至今这仍然被认为是AD神经病理学标志的一部分。AD的神经病理学标志是粘性淀粉样蛋白-B肽的老年斑、由过度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结、神经元损伤和细胞死亡导致受影响大脑区域萎缩（图1）。然而，AD的真正毒性成分仍在争论中；淀粉样蛋白-肽和老年斑的积累与认知能力下降的相关性很差，显示在临床症状出现之前几十年就开始了，并且也见于认知正常的老年人

6、中。Tau蛋白显示与认知衰退的相关性更好，而神经元丢失与AD的认知衰退相关性XXo最近,有人提出构成大脑先天免疫系统的小胶质细胞会被淀粉样蛋白-B肽和tau蛋白的积累激活，从而吞噬有毒蛋白质。当小胶质细胞不足以清除过量的有毒蛋白质时，被认为会演变成慢性炎症，将小胶质细胞转变为促炎状态，通过细胞因子释放和神经元突触的吞噬介导神经毒性，从而导致AD病理学进展。另一种说法是，具有多个进入点的突触局灶性粘附缺陷，最终导致突触失调，从而导致突触丢失，认知能力下降。图1.痴呆症的发病机制。痴呆症可分为两大类，阿尔茨海默氏病和非阿尔茨海默氏症痴呆症。神经病理学上AD的特征是粘性淀粉样蛋白-B肽的老年斑、由过

7、度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结、神经元损伤和导致受影响脑区萎缩的细胞死亡。非阿尔茨海默氏痴呆主要由各种血管病变引起。脑动脉粥样硬化、微血管和大血管病变均可引起氧化应激和炎症反应，诱发脑灌注不足，从而导致脑萎缩和患处神经变性。AD从早发到晚发，从1930年代到2030年代的遗传故事在1930年代，对早发性AD家系的研究揭示了常染色体显性遗传模式。然而，直到1980年代和90年代，候选基因才被发现。淀粉样蛋白前体蛋白基因（APP）位于21号染色体的长臂，是在发现从AD患者和唐氏综合症患者的大脑中分离出的淀粉样蛋白-B肽之间的强同源性后确定的，这些患者具有额外的21号染色体的副本。对APP

8、阴性谱系的进一步研究确定了PSEN1（早老素1基因）和PSEN2（早老素2基因）。这两种蛋白质都是Y-分泌酶复合物的一部分，可将淀粉样蛋白前体蛋白切割成淀粉样蛋白-B。尽管神经病理学有相似之处，但迟发性AD并未发现类似关联。在1993年，载脂蛋白E（ApoE）是第一个被描述为与迟发性AD相关的基因。ApoE位于19号染色体上，具有3个常见的等位基因：2、3和84,其中e4与迟发性AD的风险增加相关。3等位基因被认为是野生型。ApoE主要在肝脏和大脑的星形胶质细胞中产生。在脑外，ApoE主要包含在富含TG的脂蛋白中，在脂质转运和代谢中具有重要作用，而在脑内，APoE是主要的载脂蛋白和脂质转运蛋白

9、。关于AD的前两项GWAS研究发表于2007年，证实了ApoE4与疾病的关联。从那时起，通过传统的GWAS研究以及外显子组和全基因组测序，已确定了75个基因座AD相关。非阿尔茨海默痴呆症（非AD）的发病机制非AD主要由脑血管内和周围的血管病变引起。由于AD和脑血管疾病通常并存，因此通常很难准确地归因于每种疾病对个体认知能力下降的相对贡献。因此，如果将痴呆完全归因于血管病理学，临床医生应确保存在实质性血管变化。血管负荷也必须切实可行地定位以解释临床症状并被认为具有临床意义，这被定义为许多腔隙性、致残性梗死、白质病变的实质性负荷（25%）,或这些病变的组合。脑动脉粥样硬化、微血管和大血管病变可引起

10、氧化应激、炎症，诱发脑灌注不足，从而导致脑萎缩和受影响区域的神经变性（图1）。当由较大的卒中或脑出血引起时，表现可能是突然的，或者当由腔隙性梗死和微梗死、微出血和白质病变引起时，表现可能会持续数年。临床症状取决于病变的部位。痴呆症的诊断痴呆症的诊断基于病史、身体和神经系统检查、认知评估、心理评估、日常生活活动评估、血液样本、脑结构扫描以及鉴别诊断评估。可改变的痴呆症危险因素背景迄今为止，年龄是痴呆症最强的危险因素，并且AD家族史也是一项主要的危险因素。然而，这些都是不可改变的。在过去的几十年中，显然可改变的生活方式因素也在影响痴呆症风险，尽管尚不清楚可改变的风险因素是否会影响所有类型的痴呆症。

11、大部分关于可改变风险因素的文献都涉及T殳痴呆症，而不是痴呆亚型。柳叶刀委员会2023年痴呆症报告列出了与痴呆症相关的12项可改变的风险因素，其中一半是心血管病因素，其余是创伤性脑损伤、听力障碍、抑郁、社交孤立和空气污染（表1）。*9tM*ti1I?I(+)t?(+)受教育程iI?II(+)?(+)MMtoHMFt)中年育血,T?T?(+)?(+)MjT，7f,7777I饮酒（21,住产1T外伤听力受接f?(+)?1MrMe(Sjw尿嬉，t?()(+)?(+)降反黄治疗1.I?1?(+)?(+)m.久堂不动东Ht?(+)?(+)海体力活:逐I?1?I?a,除访前强体力活动力20年汾1?I?19社

12、会1口?(+)?该表基于当前的文献综述。箭头指示关联的方向。没有括号的箭头表示中等到良好的证据。带括号的箭头表示证据不足。减号表示没相关联的良好证据。带括号的加号表示对该机制的合理解释，但尚未得到证实。问号表示证据不可用或非常不清楚。对于标有*的可改变的风险因素，信息仅来自柳叶刀委员会2023年痴呆症报告。不同研究设计的局限性在观察性和MR研究的局限性中进行了描述。在老年痴呆症患者中发生的心血管危险因素和终点研究中的一个主要问题，是幸存者选择偏倚。不可避免地选择心血管危险因素幸存者和痴呆症的竞争风险可能会导致违反直觉的关联，即使心血管病和痴呆症具有相同的危险因素。这对该领域提出了挑战，需要更多

13、的研究来充分了解降低痴呆症风险背后的机制。糖尿病（DM）几项荟萃分析报告称，DM与痴呆症风险增加之间存在密切关联，全因痴呆症的相对风险范围为1.47-1.73zADj1.33-1.56,血管性痴呆为2.27-2.38oDM或糖化血红蛋白水平与痴呆症之间的关联尚未得到孟德尔随机化（MR）研究的支持，尽管3项研究报告了较高的空腹血糖、较高的血浆葡萄糖、或胰岛素敏感性降低和痴呆风险较高相关。在AD患者尸检的老年斑块中，发现了与高血糖相关的代谢氧化产物，表明至少高血糖可能在AD中发挥作用。与VD相关的机制可能是通过血管病理学引起，因为2型糖尿病和高血糖被证明会导致大血管和微血管并发症、T殳性脑萎缩以及

14、血脑屏障通透性增加。身血压最近有报道称，在3项荟萃分析中，中年高血压与AD风险增加相关，相对风险范围为1.18至1.61。欧等（98）报道全因痴呆症的相对风险为1.20。3项荟萃分析报道，接受降压药物治疗的高血压患者，与全因痴呆和AD风险降低的关联，全因痴呆的相对风险范围为0.79-0.88,而AD的相对风险范围为0.81-0.84。人们认为全因痴呆和AD的风险增加是由于脑血管疾病，也可能是代谢综合征的风险增加所致。高血压的孟德尔随机化研究受到遗传仪器的多效性影响，因此该关联的潜在因果关系难以解释。吸烟在几项荟萃分析中，强有力的证据表明当前吸烟与认知能力下降和痴呆症的风险增加相关。报告的全因痴

15、呆的相对风险在127-1.59,之间，报告的AD相对风险为1.40-1.79,而VD的相对风险为1.38-1.78o据报道，大量吸烟与全因痴呆症的风险进一步增加相关。在将死亡作为竞争风险进行调整后，吸烟与全因痴呆症之间的关联仍然存在，这很重要，因为吸烟还与痴呆症发生年龄之前的过早死亡相关。进一步研究表明，即使在高龄戒烟，也与全因痴呆症的风险降低相关。孟德尔随机化研究的工具通常较弱，仅使用1-4个单核昔酸多态性。3项研究报告了吸烟量与AD风险之间的提示性因果关系，但方向相反。其中一项研究进一步报告了同一单核苜酸多肽性与全因痴呆症之间的遗传关联。据推测，吸烟与痴呆症风险之间的关联是由于CVD病理学或香烟烟雾中的神经毒素含量所致。体力活动两项荟萃分析报告了与较低体力活动相关的全因痴呆风险增加，相对风险为1.40,AD相对风险为1.36-1.82o几项主要前瞻性队列研究的大型荟萃分析发现，在既往没有痴呆症的个体中，强体力活动与认知能力下降和全因痴呆症的风险降低相关。在两项荟萃分析中发现高水平运动与最强的保护相关，认知能力下降的相对风险为0.6