胃癌抗血管生成药物的治疗进展.docx

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1、胃癌抗血管生成药物的研究进展细胞毒性药物目前仍是晚期胃癌主要的治疗手段，但是化疗的疗效难尽如人意，中位总生存期很少超过12月，通过对胃癌发生、发展和转移过程中的分子生物学机制的深入研究，分子靶向药物也逐步应用于胃癌的临床治疗。目前这种治疗策略主要包括EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、m-TOR抑制剂等，其中针对血管内皮生长因子(vascu1arendothe1ia1growthfactor,VEGF)及VEGFR的抗血管生成治疗方面取得了较大进展，本文对此综述如下。1、VEGF/VEGFR血管新生是恶性肿瘤发生与进展过程中关键的步骤。一般认为肿瘤区域血管新生为肿瘤提供养份和带走代谢物，并且肿瘤

2、细胞可透过新生的血管转移至身体其它部位。因此，有效抑制肿瘤区域的血管新生可以抑制肿瘤细胞的生长，同时减少转移的发生。目前，抗肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗的新策略之一。肿瘤新生血管的发展与多种血管相关因子有关，迅速生长的肿瘤细胞在缺氧状态下能够分泌多种血管生长因子，刺激肿瘤血管生成。其中一个重要的生长因子是血管内皮细胞生长因子(VaSeUIarEndothe1ia1GrowthFactor,VEGF)0VEGF与VEGF受体(VEGFR)结合，刺激VEGFR介导的下游信号转导，最终导致肿瘤血管生成。如能有效抑制血管新生,切断肿瘤血供,有望达到抑制肿瘤生长、发展及转移的目的。目前已知的VEGF成员有

3、VEGF-AVEGF-B、VEGF-CsVEGF-DVEGF-EsVEGF-F以及胎盘生长因子(PIGF),其中VEGF-A在血管生成中起重要作用，VEGF-A可形成同源二聚体，或与VEGF-B、PIGF形成异源二聚体。VEGF-C、VEGF-D在胚胎和出生后的淋巴管发育中起着重要作用。VEGF-E是一种可溶性病毒蛋白。VEGFR家族主要VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和NeUrOPiIins,他们本质上属于酪氨酸蛋白激酶受体。VEGFR1主要存在于单核细胞和内皮细胞中，与VEGF-A.VEGF-B以及PIGF结合，促进正常的血管生成和造血功能；VEGFR2与VEGF-A、VEGF-C

4、.VEGF-D结合，是VEGF发挥促血管生成效应的主要受体，存在于内皮细胞中，可调节内皮细胞的增殖，分化以及微血管的通透性；VEGFR3主要与VEGF-CVEGF-D结合，是特异表达在淋巴内皮细胞中的另一种酪氨酸激酶受体，动脉、静脉、毛细血管内皮中基本没有表达。VEGFR3可促进淋巴管的生成，也可以通过调节VEGFR2信号通路维持脉管系统结构的完整性。Neuropi1ins是VEGF特异性共同受体，可与VEGFR相互作用，增强VEGF与VEGFR的亲和力。有研究表明针对VEGF和NeUrOPi1inS的双重靶向治疗比单一用药疗效更好。有研究显示，与正常胃组织相比，VEGF在胃癌组织中的表达率较

5、高，并与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、远处转移及临床分期呈正相关，血清中VEGF浓度升高的胃癌患者预后较差。2、抗血管生成药物2.1、 以VEGF为靶点的药物贝伐单抗(Bevacizumab)是针对VEGF-A的人源化的鼠单克隆抗体，它可选择性中和VEGF,但不与VEGF-B、VEGF-C、VEGF-DVEGF-E等相互作用，可特异封闭VEGF的生物学功能，如内皮细胞有丝分裂原活性、血管通透性、血管生成活性等，已被FDA批准应用于进展期肠癌、非小细胞肺癌及乳腺癌患者的治疗。贝伐单抗联合化疗治疗晚期胃癌的II期临床研究报道有效率42%-67%,中位TTP6.6T2个月，中位OS8.9T6.2个月，

6、主要不良反应包括血栓栓塞、出血、高血压等。HI期多中心、随机、安慰剂对照的AvAGAST研究评价了贝伐单抗联合XP(卡培他滨+顺钳)方案在晚期胃或食管胃结合部腺癌患者的有效性，共774名患者参与研究。最终数据并未达到研究设计时的预期，和单纯化疗组相比，联合组中位OS的并未得到显著延长,两组的中位OS分别为12.1个月和10.1个月，无统计学差异(p=0.1002)o尽管如此，联合组的PFS(6.7vs5.3mon;P=O,0037)及总体反应率(46%vs37%;P=0.0315)有显著提高，人群亚组分析显示北美及拉美人群能从贝伐单抗中取得生存获益，和单纯化疗组相比，联合组中位OS延长4.7个

7、月(11.5vs6.8mon;HR=0.63)o贝伐单抗在不同人群胃癌表现出了不同的治疗效果，随后在西方人群中开展的分子标志物研究表明血清中高水平的VEGFR抗体及较低水平的肿瘤神经纤毛蛋白(NRP)是贝伐单抗疗效的预测因子。胃癌是一种异质性很高的疾病，根据不同的组织学类型和解剖部位，可分为近端非弥漫型胃癌(type1)、弥漫型胃癌(type2)、远端非弥漫型胃癌(type3)。根据上述分型对AVAGAST临床试验进行分析发现，type2型最常见占52.1%,其次为type3型、type1型。无论采用何种治疗方式，type2型胃癌患者的生存期均差于type3型（中位OS10.3月VS11.7月

8、）；非亚洲患者预后最差（8.0月VSI11月）。贝伐珠单抗的受益分析：非亚洲的type2型和3型胃癌病例可受益。由于我国入组AVAGAST研究的病例数只有12例，且亚洲患者不能受益于贝伐珠单抗。为此，沈琳等设计了与AVAGAST相似的AVATAR试验，显示增加BEV也不能改善中国胃癌病人的0S,与AVAGAST的地理学差异分析结论一致化疗联合安慰剂组为10.5个月，而化疗联合贝伐珠单抗为11.4个月，p0.05O2.2、 作用于VEGFR的药物雷莫芦单抗（RamUeirUmab）是特异性阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体。FDA根据REGARD试

9、验的结论，于2014年4月份批准ramudrumab单药二线治疗胃癌。REGARD试验证实相比于安慰剂，ramucirumab能够显著提高患者的生存。RamUCiri1mab治疗组的中位总生存时间为5.2个月，而安慰剂的中位总生存时间为3.8个月（风险比，0.776;P=.047）o对其它预后影响因素进行多变量调节后，生存获益保持不变（P=.042）。11月份，FDA又根据另一项三期临床试验RAINBOW的结果，批准了ramucirumab联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌和胃食管连接处腺癌。试验发现，相比于安慰剂联合紫杉醇，ramucirumab联合紫杉醇治疗可以将患者的总生存从7.4个月提高至9.

10、6个月（P=.017）,同时无进展生存时间也有显著提高（4.4vs2.86个月；P.001）oRA1NBOW研究进一步分析了日本人群和西方人群的疗效，结果表明：日本人群与西方人群在ORR、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）获益是一致的，但总生存期（OS）没有延长；日本人群亚组有更多的患者研究终止后的接受了后续治疗，进而影响了Ran1UCirUnIab的OS获益。总体安全性两组人群相似，一些不良事件日本人群增多，如中性粒细胞减少、白细胞减少、食欲下降和鼻蚓。2014ASCO报道了Ramucirumab联合FO1FOX一线治疗进展期食管/胃食管结合部/胃腺癌患者的随机、双盲、多中心II期

11、试验结果。Ramucirumab联合mF01F0X6对比安慰剂联合mF01F0X6,PFS为6.4个月vs6.7个月（P=0.89）,OS为11.7个月vs11.5个月。因此,在InFO1F0X6方案的基础上联合RamUCirUmab不能提高PFS和0S,但亚组分析显示，3个月的PFS率有差异，疾病控制率（DCR）有提高。2.3VEGF-trap(afIibercept)f1ibercept是一种重组融合蛋白，由人血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体1和2的胞外区与人免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成。afIibercept可与VEGF-A,VEGF-B和胎盘生长因子相结合，起可溶性诱骗受体的

12、作用，因此能够抑制这些同源性VEGF受体的结合和活化。2012年8月3日，FDA批准afIibercept(Za1trap)治疗转移性结直肠癌。一项Fo1FoX6联合afIibercept/安慰剂治疗转移性胃癌的II期研究正在进行中。2. 4、内皮抑素(endostatin)内皮抑素是1997年0,Rei11y等从培养的小鼠内皮细胞瘤(EOMA)上清中分离纯化的一种内源性血管生成抑制剂,为20kd分子量蛋白质。Endostatin可特异性地抑制内皮细胞增殖、迁移和肿瘤血管生成，诱导细胞凋亡，使肿瘤原发、转移灶处于休眠状态，停止生长。EndOStatin又可竞争性地阻断VEGF诱导血管生成的信号

13、传导通路、减少血管内皮细胞膜VEGF受体的数量、降低体内VEGFmRNA水平表达；阻断bFGF信号传递，抑制bFGF诱导的血管内皮细胞增殖、迁移。体外和动物实验表明EndOStatin及其类似物在体外能有效抑制内皮细胞的生长、移行，在体内显著退缩和停滞原发瘤和转移瘤的生长。有基础研究表明，胃癌组织内存在着VEGF和Endostatin的高表达,血清VEGF和End。Statin水平亦显著升高。高表达水平的VEGF和EndoStatin与胃癌浸润深度、区域淋巴结转移、远处转移及P-TNM分期等肿瘤恶性生物学行为密切相关，是评价胃癌恶性行为、预测浸润和转移程度的有效指标高表达水平的VEGF和End

14、ostain之间呈正相关关系，对胃癌新生血管的生成具有重要的调节作用并相互拮抗，共同影响着胃癌的血管新生和浸润转移。Endostar在胃癌上的临床研究较少，有一项I11期临床研究观察了Endostar联合SoX方案(奥沙利伯+替吉奥)在晚期胃癌一线治疗上的疗效：共入组了165例患者，研究组(SOX+Endostar)与对照组(SOX)相比，在缓解率(53.8%vs42.4%,P=0.188).疾病控制率(85.0%vs72.9%,P=0.188)上均无统计学上差异。但在.PFS上获得了有统计学差异的延长(15.0月vs12.0zP=0.0001)o2.5、 酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸阿帕替尼是由恒

15、瑞医药股份有限公司投资研制，拥有自主知识产权的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂PTK787的衍生化合物，阿帕替尼在很低的浓度即能有效抑制VEGFR,较高浓度还能抑制PDGFR、C-Kit及C-SrC等激酶。活性检测发现其与VEGFR的结合能力比PTK787强10余倍。阿帕替尼的作用部位是蛋白酪氨酸受体胞内ATP结合位点。高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。在2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，李进等在消化道肿瘤专题会作了阿帕替尼治疗晚期胃癌的I11期临床研究的口头报告：共入组二线治疗失败的晚期胃癌270例，以2:1分别接受阿帕

16、替尼850mgqd及安慰剂治疗。在FAS集试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(6.5mVS4.7m),PFS延长0.8个月(2.6mvs1.8m)0基于此研究结果，2014年12月13日，中国国家食品药品监管局批准阿帕替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。索拉非尼和舒尼替尼是多靶点的TKIS抑制剂，可通过作用于VEGFR,PDGFR和其他信号通路达到抑制血管生成的目标。索拉非尼能抑制BRAF,VEGF,PDGFR和RasRafMERK/ERK通道。索拉非尼联合卡培他滨和顺伯治疗进展期胃癌的I期临床研究显示，21例入组患者ORR为62.5%。中位PFS和OS分别为10个月(95%7.4-13.8个月)和14.7个月(95%CI12.0-20.0个月)。另一项II期研究评价了在顺伯、氟尿嗑咤治疗失败的胃癌患者中应用奥沙利伯联合索拉非尼的疗效：在40例患者中，PR2.5%,SD47.2%.中位PFS3月(95%CI:2.3-4.1),