2023晚期心力衰竭患者的正性肌力治疗：欧洲心脏病学会心力衰竭协会的临床共识声明完整版.docx

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1、2023晚期心力衰竭患者的正性肌力治疗：欧洲心脏病学会心力衰竭协会的临床共识声明（完整版）本临床共识声明回顾了正性肌力支持在晚期心力衰竭患者中的应用。目前的指南仅支持在有器官灌注不良或休克证据的急性失代偿性心力衰竭的情况下使用正性肌力药。然而，对于其他没有急性严重失代偿的晚期心力衰竭患者，正性肌力支持可能是合理的。回顾了支持在这些情况下使用强心药的临床证据。特别讨论了需要姑息治疗的持续性充血、全身低灌注或晚期心力衰竭的患者，以及与左心室辅助装置植入或心脏移植相关的具体情况。讨论了具有正性肌力作用的传统和新型药物，并回顾了在正性肌力支持期间指南指导治疗的使用。最后，描述了家庭正性肌力治疗，并回顾

2、了与持续性正性肌力支持管理相关的姑息治疗和临终方面（包括慢性正性肌力治疗支持的维持和撤离指南）。介绍目前，建议在住院患者中出现急性心力衰竭（AHF）、低心输出量和低血压（收缩压SBP90mmHg）的患者使用正性肌力药物。提供这一限制性建议是因为缺乏质量证据支持大多数AHF患者或许多其他心力衰竭（HF）临床环境中使用正性肌力药物的其他适应症。然而，存在一组患有晚期慢性心衰的患者，他们的症状不能用当前指南指导的药物治疗很好地控制，并且在选定的情况下，对他们的肌力支持可能是合适的。一般来说，这些患者会出现射血分数严重降低的晚期心力衰竭。在这种情况下可能考虑使用正力肌力药物的临床情况尚未得到很好的描述

3、，也没有选择正性肌力药物或对此类患者进行后续临床管理。这一科学共识声明的目的是对射血分数降低的晚期慢性心衰患者的肌力治疗相关文献进行综述，并描述在这一人群的治疗中使用正性肌力药物的策略。晚期慢性心力衰竭的诊断和临床情况在线补充表格S1中给出了与慢性心衰患者的正性肌力治疗相关的治疗列表。下文描述了在心源性休克之外的一些晚期心力衰竭情况，其中可以考虑正性肌力支持（图1）。临床条件是动态的，并且在某些情况下可能是重叠的。此外，他们可能会合并从心源性休克中恢复过来的患者，这些患者可能已经使用了正性肌力药物。暂时性机械循环支持（MCS）患者不包括在本科学共识报告声明中。临床情况为：伴利尿剂或联合治疗的难

4、治性持续充血决定左心室辅助装置（1VAD）植入或心脏移植之前，评估终末器官功能障碍的可逆性在心脏移植（HTX）或1VAD植入前提供正性肌力支持以稳定临床状况不符合HTX或1VAD植入条件的晚期心力衰竭患者的姑息或支持治疗图1正性肌力药物在晚期心力衰竭中的使用。1VAD左心室辅助装置。肾上腺素能药物（多巴酚丁胺肾上腺素.去甲肾上腺素.多巴胺）的药理学多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺是拟交感神经药物，直接通过不同的肾上腺素受体起作用：I、1和阳受体。位于血管壁的I受体的激活会导致血管收缩。刺激心肌B1（以及在一定程度上刺激阳）受体会增加收缩性和心律变时性，而刺激血管2受体会导致血管舒张。

5、B1肾上腺素能受体的刺激导致细胞内环磷酸腺昔（CAMP）水平升高，改变钙通道,包括增加钙进入心肌细胞的量，从而改善心肌收缩性。然而，这会以增加氧耗和心律失常为代价。当解决不同的肾上腺素能药物的临床和血流动力学效应，应该记住：一种药物可能作用于几种不同的受体，（ii）药物对不同的受体有不同的亲和力，（市）肾上腺素能药物可以直接作用于不同的受体，也有可能诱发自主神经系统反射反应（如卬刺激后反射血管舒张）。表1总结了不同拟交感神经药物的临床和血液动力学效果。多巴酚丁胺多巴酚丁胺是一种合成的儿茶酚胺，主要作为3激动剂，导致正性肌力和正性变时，并降低左心室充盈压力。额外的2受体效应和由于心输出量增加而引

6、起的反射性血管舒张可能导致血压下降，特别是在较低剂量时。多巴胺多巴胺是去甲肾上腺素的内源性前体。在中等至更高剂量（3-5gkgmin）时，多巴胺具有1肾上腺素能影响，以及Cd肾上腺素能效应,后者导致血管收缩。在较低剂量（1-3gkgmin）时，多巴胺主要通过多巴胺受体发挥作用，导致选择性血管舒张（例如在肾血管床）。去甲肾上腺素去甲肾上腺素是一种内源性的儿茶酚胺，同时作用于Cd和i受体，主要导致血管收缩和心输出量的适度增加。因此，它仅用于显著降低血压的管理，而且很少在慢性心衰患者中使用。肾上腺素肾上腺素是一种有效的B1和阳受体激动剂。在低剂量时，由于主要的BI激动剂效应（正性肌力和正性变时），它

7、会导致心输出量的增加，而在高剂量时，1受体激动剂效应会导致血管收缩。M1iIMMe卑62-MMatr上O1整M01-4594*n2SE1RPVa9wUit0111-10gn()缶Cf1IN1MBIMCBvtwn在考虑正性肌力支持的晚期心衰患者中，有很大一部分正在接受慢性阻滞剂治疗。例如，在1ION-HART研究中，尽管这是一项使用左西孟旦的研究,高达81%的患者在基线时接受了受体阻滞剂，B受体阻滞剂（特别是卡维地洛、比索洛尔，以及较小剂量的美托洛尔）的使用可能会抑制多巴酚丁胺的有利血液动力学作用邛受体阻滞剂可能不会影响磷酸二酯酶（PDE）抑制剂（如米力农）或钙增敏剂（如左西孟旦）的血液动力学效

8、应，在使用（高剂量）3阻滞剂治疗的患者中，这些药物可能比B-肾上腺素能药物更受青睐。磷酸二酯酶III抑制剂的药理学3、5环核苜酸PDE是一类主要的酶,在这种细胞内信号传导机制中发挥着重要作用。它们将CAMP或环鸟昔一磷酸（CGMP）降解为各自的5个核昔酸，从而对环核昔酸信号传导提供关键制动。在心血管系统中，已经鉴定出许多功能性PDE,包括PDE1-5、PDE8和PDE9oPDE3是几十年前在心血管系统中发现的。PDE3抑制剂，最有名的包括20世纪80年代开发的米力农在内，在动物研究和心衰患者中一直被证明具有正性变力、血管舒张和积极的软化特性。这些生理作用导致了剂量依赖性的、有临床意义的心排血量

9、、充盈压力和肺动脉压力的改善。临床实践中通常不监测血浆水平。建议在估计肾小球滤过率50m1/min/1.73m2时考虑调整剂量,尽管研究表明在大多数情况下仍在治疗范围内。米力农的副作用是公认的，包括全身性低血压和心律失常。血液动力学和功能研究表明，口服米力农可改善心脏指数，降低肺毛细血管楔压，但考虑到其药代动力学，这些作用相对短暂。根据在移植患者队列中长期使用低剂量静脉注射米力农治疗的经验，已经开发出一种缓释米力农制剂，该制剂可产生稳定血浆浓度的米力农，每日两次给药。在对晚期HFrEF患者的初步开放标签研究中，已经证明了功能能力改善的证据，而没有心律失常增加的证据，该药物在射血分数（HFpEF

10、）保持的晚期心衰中也显示出了前景。需要进行更大规模的试验，以确定在晚期心衰中选择性使用口服PDE3抑制剂的潜力。钙增敏剂的药理学钙增敏剂如左西孟旦可增强心肌丝对钙的敏感性，而不会影响细胞内钙瞬变。左旋左西孟旦通过两种主要机制发挥作用：（i）通过结合肌钙蛋白C引起钙增敏，改变肌钙蛋白i的构象，并减少其对肌动蛋白-肌球蛋白桥形成的抑制作用；和（ii）血管平滑肌细胞中三磷酸腺苜（ATP）依赖性钾通道的开放,有利于冠状动脉、肺动脉和全身血管舒张以及线粒体在缺血环境中具有心脏保护作用。左西孟旦还具有PDE3抑制作用，增加细胞内cAMPo尽管左西孟丹的半衰期较短，为1小时，但由于其活性代谢产物（OR-18

11、96）的半衰期较长（70-90小时），其作用可持续数周。这使得左旋西孟丹成为定期给药的一种选择。它的高口服生物利用度（85%）刺激了口服制剂的试验，但迄今为止没有取得有利的结果。与安慰剂或多巴酚丁胺相比，左西孟丹可降低肺动脉楔压并增加心输出量。左西孟丹应避免使用推注，因为使用推注的研究报告了比未使用推注研究更多的初始降压。根据血压和临床反应，0.1g/kg/min的剂量可分别调整为0.05或0.2gkgminIstaroximeIstaroxime在肌膜水平上抑制Na/Ca交换,并激活肌浆网钙ATP酶。它可以通过静脉注射给药。肌性药物Omecamtivmecarbi1是这类药物中的第一种口服药

12、物。它是一种直接的心肌肌凝蛋白激活剂，通过增加肌动蛋白-肌凝蛋白相互作用来改善心脏功能，而不影响钙瞬变。该药物依赖于血药浓度增加了健康志愿者和心衰患者的心输出量和射血时间，该药物可以口服。新兴的肌力治疗生物技术的新发展为未来的嗜肌力心衰治疗带来了巨大的希望（在线补充表S2）。现有的新技术已经激发了全新的研究领域，包括下一代的基因治疗和细胞重编程。转化研究比以往任何时候都更重要，基础科学家与转化和临床科学家合作，以确定最有希望的治疗靶点，现在传递和修饰比以前更加可行。晚期慢性心力衰竭肌力治疗-临床试验的证据肌力药物已经在一些临床试验中进行了测试，其中包括不同程度的循环衰竭患者。主要的试验简要介绍

13、如下。B激动剂F1o1an国际随机生存试验（F1RST）的一项亚组分析推断了多巴酚丁胺的安全性和有效性，该试验将471名患有纽约心脏协会（NYHA）IIIb-IV级症状的患者随机分为依前列醇（前列环素）输注组和标准治疗组，结果对依前列醇组不利。对这项研究的事后分析表明，多巴酚丁胺的使用与较高的6个月死亡率有关。然而，多巴酚丁胺组包括了病情较重的人群，这可能影响了结果。在多元回归分析中还观察到间歇性多巴酚丁胺治疗的死亡率过高的趋势以及症状改善的趋势。类似地，在低剂量速尿的基础上再加上低剂量多巴胺输注，无论是否输注多巴胺，高剂量速尿与小剂量速尿相比的有效性和安全性：多巴胺治疗急性失代偿性心力衰竭I

14、KDAD-HFII）和肾优化策略评估急性心力衰竭（ROSE-AHF）试验未能显示出对肾功能、利尿和对住院和出院后的结果产生有益影响。在一些研究中，多巴胺与心动过速或心房心律失常的风险增加有关。最近也有报道称，在HFPEF患者中，多巴胺对肾功能缺乏改善。磷酸二酯酶III抑制剂在两项具有里程碑意义的研究中，磷酸二酯酶抑制剂未能为严重或急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者提供额外的益处。在前瞻性随机米力农生存评估（PROMISE）试验中，口服米力农治疗不仅与更频繁的住院、更多的低血压和合蛋白发作有关，而且与死亡率显著增加有关。在静脉注射米力农治疗慢性心力衰竭加重的前瞻性试验(Optime-Chf)的

15、结果中,951名慢性心力衰竭急性加重患者被随机分配给米力农(0375-0.75g/kg/min)或生理盐水安慰剂，PDE抑制剂对死亡率或再入院终点均无益处。随机接受米力农治疗的患者出现了更具临床相关性的低血压(可能与负荷剂量有关)和房性心律失常，缺血性心脏病患者使用米力农的住院死亡率明显更高。相比之下，非缺血性患者的预后往往在主要终点(60天内因心血管原因住院的天数)和死亡或再次住院方面有所改善，提示基于失代偿性心力衰竭病因的双向影响。1854例晚期心衰患者的低剂量口服依诺昔酮对全因或心血管住院的联合终点有中性影响，通过6min步行距离评估，没有改变运动能力。钙增敏剂左西孟旦已经在包括晚期HF患者在内的几项试验中进行了测试，无论是在急性还是慢性环境中。尽管II期左西孟旦输注与多巴酚丁胺(11Do)试验的血液动力学结果良好，左西孟旦在需要静脉正性肌力药物支持的急性心力衰竭患者生存期中的作用(SURVIVE)随机试验与多巴酚丁胺相比，在急性失代偿性心力衰竭患者的6个月死亡率方面没有优势。美国两项比较左西孟旦和安慰剂治疗AHF的试验报告了类似的结果。20几个较小的前瞻性随机试验评