2023乳酸在胰腺癌中的研究进展.docx

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1、2023乳酸在胰腺癌中的研究进展胰腺癌具有丰富的细胞外基质，纤维组织致密且缺乏成熟血管，因而缺乏氧气和营养，形成彳氐氧乏养的微环境，主要通过Warburg效应产生大量乳酸用于维持自身代谢。细胞内的大量乳酸可通过单竣酸转运蛋白-1(monocarboxy1atetransporter1,MCT1连接蛋白-43通道转运至细胞外，为癌细胞生长提供适宜的化学微环境，促进胰腺癌新生血管生成、免疫逃逸、侵袭转移和治疗抵抗。此外，胰腺癌细胞在自身能量供应不足时，也会从微环境中摄取乳酸参与细胞代谢。因此，乳酸在胰腺癌发生、发展及治疗抵抗中发挥重大作用。本文就近年来乳酸在胰腺癌中的研究进展作一综述。一、概况肿瘤

2、细胞内乳酸主要来源于糖酵解和谷氨酰胺代谢两条途径，其中糖酵解是主要来源。1920年，Warburg发现肝癌细胞在氧气充足情况下，仍主要依赖于糖酵解生成乳酸获得能量，即WarbUrg效应。此外,谷氨酰胺分解代谢可为肿瘤细胞内乳酸生成提供碳骨架，具体过程为-酮戊二酸进入三竣酸循环,经苹果酸-丙酮酸途径，最终在乳酸脱氢酶A(IactatedehydrogenaseA,1DHA)作用下转变为乳酸。乳酸是肿瘤细胞赖以生存和发展的关键能量物质。Sonveaux等指出肿瘤细胞在低氧微环境中通过糖酵解产生乳酸从而获取能量，而常氧条件下则从胞外获得乳酸，经氧化磷酸化供能。PaV1ideS等发现肿瘤在进展后期乏养

3、严重，肿瘤细胞诱导肿瘤相关成纤维细胞(cancerassociatedfibrob1asts,CAFs)产生乳酸以维持能量代谢，即逆向-WarbUrg效应:肿瘤细胞通过“逆向-WarbUrg效应获取能量、大分子前体和还原当量而得以生存的过程，被称为代谢重编程。乳酸可作为修饰底物调控基因表达，从而影响细胞长期代谢表型。SUn等在人类He1a细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞的核心组蛋白上发现了28个赖氨酸乳酸化(1ysineIacty1ation1k1a)位点。从小鼠黑色素瘤及肺癌组织中分离得到的致癌型M2巨噬细胞数目与乳酸化水平显著呈正相关,提示巨噬细胞中高乳酸和高组蛋白乳酸化水平可能有助于肿瘤形成

4、及恶性进展。乳酸还是一种重要的信号分子，可通过转录激活Snai1-EZH2-STAT3复合物上调细胞膜表面G蛋白偶联受体81(G-protein-coup1edreceptor81,GPR81GPR81在肌细胞、中枢神经系统、免疫细胞和肿瘤细胞中均有表达，具有调节脂肪细胞发育分化、抑制脂肪分解和炎，性反应，以及调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能协同变化等生物学功能。上述观点表明，乳酸在肿瘤细胞中既是一种富含能量的底物，又是一种能影响表观遗传的分子，还是一种刺激膜受体的细胞信号分子。二、乳酸在胰腺癌中的生物学作用1.维持能量代谢：研究表明，胰腺癌纤维组织增生引起的不规则剪切应力会导致PI3KA

5、KT信号上调，促进癌细胞糖酵解,产生大量乳酸。而胰腺癌细胞会通过连接蛋白-43将多余乳酸转运至细胞外,一方面维持细胞内外酸碱平衡，另一方面为灌注良好的需氧型癌细胞提供氧化磷酸化底物。此外，被转运至细胞外的乳酸可通过激活胰腺癌细胞膜上的GPR81,上调胞内过氧化物酶体增殖物激活受体Y共激活因子1(peroxisomepro1i1erator-activatedreceptorcoactivator1zPGC-Ia),促进线粒体生物发生。2血管生成:乳酸可通过缺氧诱导因子(hypoxia-inducib1efactors,HIFs)依赖和非依赖途径促进胰腺癌新生血管生成。Vegran等发现乳酸通过

6、MCT1进入内皮细胞后,被乳酸脱氢酶B(1actatedehydrogenaseB,1DHB)氧化生成丙酮酸，稳定HIFs,诱导血管内皮生长因子(vascu1arendothe1ia1growthfactor,VEGF)及其受体表达上调，最终促进新生血管生成；而上调的VEGF可引起胰腺癌细胞从线粒体氧化磷酸化代谢转变为糖酵解代谢，促进乳酸生成，形成正反馈。此外，胞内乳酸可直接与N-myc下游调节蛋白NDRG3(N-mycdownstreamregu1atedgene3,NDRG3结合阻止NDRG3与脯氨酰羟化酶-4pro1y1hydroxy1ase2,PHD2)结合降解，引起细胞内NDRG3积

7、累，并通过激活Raf/ERK通路促进肿瘤新生血管生成。3.免疫逃逸:微环境乳酸堆积可阻碍肿瘤浸润性T细胞输出乳酸，致使T细胞新陈代谢功能失调，进而对癌细胞反应性减弱。乳酸还可促进巨噬细胞编码VEGF,使得精氨酸酶1(arginase1,ARG1)基因表达水平升高和HIF-1转录活性增强,进而促进巨噬细胞由抑癌的M1表型向促癌的M2表型转化限制CD8+T细胞浸润。此外乳酸对自然杀伤natureki11er,NK)细胞的功能也有明显抑制作用。基于小鼠胰腺癌模型的研究发现，经15mmo1/1乳酸处理的NK细胞，穿孔素和颗粒酶B产生减少，NKp46表达和溶细胞功能受到抑制，癌细胞杀伤活力减弱，同一研究

8、的体内实验结果表明，1DHA敲除组的肿瘤浸润NK细胞表现出更高的肿瘤细胞杀伤活性，因而1DHA敲除的Panc02胰腺癌C57B1/6小鼠肿瘤生长速度比非1DHA敲除组更慢。微环境中高浓度乳酸还会影响单核细胞分化及树突状细胞(dendriticce11s,DCs)功能,具体表现为乳酸一方面会抑制单核细胞向DCs分化,并使已分化DCs所释放的细胞因子失活，另一方面激活DCs表面的GPR81,促进DCs识别的抗原降解，导致组织相容性复合体(majorhistocompatibi1itycomp1ex,MHC)I类抗原递呈失败。值得注意的是，乳酸与免疫细胞表面GPR81识别结合,还可上调抑制性检查点配

9、体程序性细胞死亡蛋白1(programmedce11death-1zPD-11)表达水平，进而驱动肿瘤细胞免疫逃逸，该途径目前已被确定为癌症乳酸免疫逃逸的关键机制。综上可见，胰腺癌肿瘤微环境中乳酸可通过抑制T细胞增殖、调控巨噬细胞M1表型向M2表型转变、降低NK细胞活性和DCs成熟度，形成局部免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸。4.侵袭转移：乳酸作为GPR81激动剂可以通过自分泌和旁分泌途径促进胰腺癌细胞发生侵袭和转移。在自分泌途径中，肿瘤细胞外乳酸通过激活自身GPR81,调节包括MCTs在内的乳酸摄取和代谢相关基因表达。当乳酸是胰腺癌细胞唯一能量来源时,GPR81基因敲除会明显降低细胞线粒体活

10、性，从而抑制肿瘤生长和转移。在旁分泌途径中，胰腺肿瘤基质中的乳酸激活内皮细胞膜上的GPR81,促进肿瘤新生血管生成，以协助肿瘤细胞通过血路侵袭转移。此外，微环境中乳酸持续堆积会加重肿瘤低PH状态，该状态下诸多蛋白酶得到有效活化，包括碳酸好酶IX(carbonicanhydraseIX,CAIX基质金属蛋白酶2(matrixmeta11oproteinase2,MMP-2MMP-9.尿激酶型纤溶酶原激活剂和组织蛋白酶B、D和1,活化后的蛋白酶能重塑细胞外基质，形成有利于肿瘤细胞迁移的微环境。在经典Boyden小室实验中，培养基中加入外源性乳酸可以促进癌细胞迁移，且迁移程度与乳酸浓度呈正相关。5.

11、放化疗抵抗：放疗会促进胰腺癌细胞生成并外排乳酸，而乳酸作为抗氧化剂可抵抗胰腺癌放疗过程中肿瘤细胞内诱发的过度氧化应激反应，包括活性氧(reactiveoxygenspecieszROS)过度生成导致的细胞内DNA/RNA损伤、脂质过氧化和基因组不稳定，且抵抗效应与微环境中乳酸浓度呈正相关。止匕外，放疗会诱导髓源性抑制细胞(mye1oid-derivedsuppressorce11s,MDSCS)HIF-Io表达水平上调，而微环境中的乳酸可通过GPR81-mTOR-HIF1-STAT3途径导致放疗后MDSCs免疫抑制表型增强，引起放疗抵抗。在化疗抵抗方面，Wagner等发现乳酸可通过激活胰腺癌细

12、胞GPR81诱导上调ATP结合盒转运体B1(ATPbindingcassettesubfami1yBmember1ABCB1)转运蛋白，促进肿瘤细胞内吞化疗药物外排，进而减弱化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应。除了上述途径，Apice11a等发现乳酸能够稳定CAFs内的NF-B,促使其分泌促肿瘤肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)z引起肿瘤细胞化疗耐药。另外，最新研究还表明，依赖MCT1驱动乳酸摄取的胰腺癌细胞恶性程度更高，生存能力更强，对化疗药物的抵抗效应更加明显。三、乳酸在胰腺癌诊断中的应用鉴于乳酸在肿瘤发生、发展和治疗抵抗方面作用显著，且胰腺癌组织较正常组织的

13、乳酸含量更高，因此，实时监测肿瘤内乳酸含量可明确胰腺癌的发展状态，为胰腺癌早期诊断、评估疗效和预后提供重要参考依据。目前，临床监测肿瘤乳酸水平的最便捷方法是磁共振波谱(magneticresonancespectroscopy,MRS)成像，MRS能够进行活体组织内化学物质无创性检测，提供先于病变组织形态改变的代谢信息，有助于疾病的早期诊断。例如，超极化13CMRS技术是一项新兴成像技术，体内注射超极化1-13C丙酮酸探针后，可通过13CMRS实时获取体内超极化丙酮酸乳酸转换的动态代谢数据。此外，乳酸在胰腺癌微环境中堆积量与微环境PH存在正相关关系，因此，通过设计对酸性微环境响应的分子影像探针

14、，可在活体对胰腺癌弱酸性的肿瘤微环境进行成像，间接反应肿瘤微环境中乳酸含量。目前胰腺癌微环境PH监测的探针包括64Cu-pH1IPx18F-D-WT-PH1IP、99mTc-AH114567、关-开-关型多模态分子影像探针等。上述分子影像技术研究深入探讨胰腺癌高乳酸的肿瘤微环境与肿瘤进展之间的关系，对于针对胰腺癌肿瘤微环境靶向诊疗意义重大。四、乳酸在胰腺癌治疗中的作用基于乳酸在胰腺癌细胞增殖、侵袭、免疫逃逸等诸多过程中的重要作用，抑制乳酸代谢和破坏乳酸稳态成为当下治疗胰腺癌的热点方法。大多数研究表明抑制乳酸生成能有效抑制胰腺癌肿瘤组织的发生和发展。Wendt等发现没食子黄素与二甲双服联用可有效

15、阻断胰腺癌细胞有氧糖酵解，减少乳酸生成，抑制癌细胞增殖并诱导其死亡。1DHA作为乳酸生成的关键酶，其表达水平与肿瘤细胞内乳酸含量呈正相关，可作为胰腺癌药物治疗靶点。1DHA抑制剂可逆转WarbUrg效应，减少胰腺癌细胞乳酸生成,从而减弱乳酸对MDSCs的重编程作用，缓解癌细胞放疗抵抗效应。Mohammad等发现联合使用M2型丙酮酸激酶抑制剂TEPP-46和1DHA抑制剂FX11可明显抑制胰腺癌生长。N-羟基呻躲是一类1DHA抑制剂，能有效阻止胰腺癌细胞侵袭，与吉西他滨联用可协同促进肿瘤细胞凋亡。除了干扰乳酸生成，阻断乳酸转运可破坏肿瘤细胞及其微环境中的乳酸稳态,对胰腺癌治疗意义重大。MCT1、

16、4作为胰腺癌细胞的关键乳酸转运体，时刻保持着细胞内外乳酸动态平衡，在癌细胞增殖方面发挥着重要作用，而阻断MCTk4功能或降低细胞膜上MCT1、4的密度会打破癌细胞内外的乳酸平衡，抑制癌细胞增殖。目前已发现的MCTS抑制剂包括氨基-4-羟基肉桂酸酯（CHCX有机汞、二苯乙烯二磺酸盐,以及选择性更高的第二代MCTs抑制分子，如靶向MCT1、2的AR-C155858.AZD3965和靶向MCT1的SR13800等，其中，AZD3965已成功用于临床试验。止匕外，一项研究证实用抗I1-6抗体治疗胰腺癌，可减少肿瘤细胞糖酵解通量，抑制STAT信号通路从而减少乳酸外流，进而有效逆转免疫抑制微环境为免疫支持微环境，增强免疫检查点抑制剂疗效。可见，乳酸转运抑制与免疫激活密切相关，二者相结合是胰腺癌临床治疗的另一个新思路。如前所述，乳酸是刺激肿瘤进展的重要信号分子,乳酸-GPR81途径是肿瘤生长和转移的关键途径，因此，阻断乳酸与GPR81的相互作用能显著提高胰腺