新的FDA知情指南.docx

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1、新的FDA知情指南2008年11月18日对于所有医药产品制造商来说是一个重要的事件。在美,新的FDA药物制造过程验证指南草案（工业指南。过程验证：一般原则和实践）已经发布。之前类似的FDA文件于1987年5月发布，即30多年前。新指南反映了药品质量保证的当前趋势，正如FDA于2002年发布的一项名为21世纪cGMP药品法规的倡议所制定的那样。基于风险的方法。（“第21版药品cGMPs世纪：基于风险的方法该倡议首次宣布了一种新的药品质量保证系统方法，基于风险分析和管理（基于风险的方法），以及使用最新分析工具（过程分析技术）的过程监控系统的应用-PAT ）,以及建立药品生产的综合质量体系（质量体系

2、卜这种方法反映在2004年和2006年发布的一系列新的FDA指南中。使用风险分析进行工艺验证和设备鉴定已在洁净室和工艺环境杂志的先前出版物中讨论。本文旨在让俄罗斯专家了解FDA新文件的内容以及药品质量保证领域的新趋势。FDA指南的范围新的FDA工艺验证指南适用于以下药物类别的制造：-用于人类的药物；-兽医制剂；-生物和生物技术产品；-活性药物成分和药物物质；-结合医疗器械生产的医药产品。我想提请读者注意，与FDA发布的所有其他指南一样，新的行业指南（指南或行业）不是强制性的，而是建议性的。它表达了 FDA坚持的当前工艺验证的想法和方法。强制性的是所谓的cGMP规则（当前的良好生产规范），它具有

3、法律效力，并以CodeFederalRegister(CFR)的形式发布。新FDA过程验证指南的理念。美国cGMPs是强制性的并且具有法律效力，要求经过验证的药品制造商生产具有高水平质量保证的药品（21CFR211.100（a）和211.110（a）卜同时指出，工艺验证与确保药品质量的活动有关。质量保证的主要目标是使药物适合其预期用途。适用性是指患者服用药物时的安全性和有效性。根据cGMP ,质保证基于以下基本原则的实施-在药品开发阶段，质量、安全性和有效性已被嵌入或嵌入”到药品中;-仅通过检查中间体和成品的质量无法保证药物的质量；-药品生产过程的每一步都受到持续控制（管理），以确保成品完全符

4、合规格中规定的所有质量指标。基于这三个原则，新的FDA指南将工艺断证定义如下:过程验证是从过程的设计阶段开始并持续到生产阶段的数据的收集和分析，以获得基于证据的证据，证明过程能够始终如一地生产高质量的产品。过程验证包括在药品的整个生命周期及其制造过程中执行的一系列特定活动。同时，产品的“生命周期”（产品生命周期）的概念按照ICHQ8A药物开发指南（9 ）中的定义进行理解。新的FDA指南确定了工艺皖证的三个主要阶段：第1阶段-流程开发。在此阶段，基于在其开发和规模化过程中获得的过程知识，对工业（商业）生产过程进行评估（验证b第2阶段-过程确认。在这个阶段，测试生产过程在工业（商业）生产中持续生产

5、优质产品的能力。第3阶段-持续过程验证：这包括在持续生产期间执行的定期检查，以确认过程处于受控状态（即确保生产质量正确）0强调之前由于任何批次的药品都将运送给消费者，因此制造商应高度保证制造过程将始终如一地生产出符合所有质量标准的产品。应根据在过程的实验室、试验和/或工业开发阶段获得的客观信息来寻求这种保证。使用此信息，应证明工业（商业）生产过程能够在真实工业生产条件下（包括“最坏情况”（“worstcase ）等条件下始终如一地（稳定地）生产出足够质量的成品）,在这种情况下，违反生产过程要求的风险很高。成功的过程验证取决于有关过程性质的信息和知识的可用性。这些知识是生产过程得到妥善管理的保证

6、。每个制造商都应该对流程有高度的了解，才能正确确保发布优质产品。每个过程都是在存在外部和内部变化（技术参数的可变值）的情况下进行的。这些变化必须在一定的范围内，以保证正确质量的一致输出。那些。无论这些变化如何，经过验证的制造过程都应该生产出优质的药物。为此，制造商应：- 了解变异的原因和来源；- 识别变异的存在和程度；- 了解变化对过程的影响，从而对产品质量产生影响；- 根据它们对过程和产品的影响来管理这些变化。这种知识是在工艺开发阶段获得的，在工艺规模化和工业生产阶段得到完善和补充。工艺开发及其引入生产阶段的主要任务是获得所有技术参数的可接受值的领域，并制定控制措施以保持该领域的工艺。在制定

7、和实施生产过程后，制造商必须在整个过程使用期间将工艺参数保持在可接受的技术参数值范围内。因此，工艺验证是成品质量保证体系的一部分。其目的是让所有相关方（制造商、监管机构和消费者）相信，生产过程得到了适当的管理（在控制之下），并保证了高质量产品的发布，尽管可能存在与原材料和相关的风险。材料、生产环境、设备和人员。现代GMP要求表明，在创建质量保证体系时，制造商应记录所有可能对产品质量产生负面影响的风险已被识别、分析并制定预防和纠正措施系统以控制这些风险。这，其实就是“以风险为基础的方法”（riskbasedapproach ）来保证药品的质量。过程验证必须为此类文件证据收集客观证据。因此，应在考

8、虑已识别风险的情况下进行工艺验证，包括在“最坏情况”情况下进行验证测试。同时，“最坏情况”被理解为药品生产中可能出现的一种情况,其中技术参数、生产条件、设备操作和人员动作形成对药品生产最坏的影响的组合。适当质量的产品。简而鲁之，新领导层的理念可以表述如下。过程验证从开发阶段开始。该工艺在投入商业生产时得到充分验证。然后，定期检查其有效性，即持续生产优质产品的能力。从流程开发的一开始，就有必要分析可能干扰优质产品发布的风险。建立过程控制系统（过程控制）应考虑已识别的风险。同时，流程的验证也要考虑到已识别的风险，包括与最坏情况”相关的情况。来自新FDA指南的实用建议新指南包含一系列实用建议。它们指

9、的是在药品的整个生命周期中执行的过程验证的连续阶段。根据药品质量保证的现代方法，每种药品都会经历生命周期的四个连续阶段：产品及其生产过程的开发（产品和过程设计）;将产品和工艺引入商业生产（技术转移）；产品的商业生产（制造）;从生产中移除产品（产品停产b阶段1 .药物产品及其生产过程的开发在生命周期的第一阶段，收集有关流程的数据并实现对其的深入理解（流程知识和理解b确定了一组技术参数的最佳值，以此来保证给定质量的产品。在风险分析的帮助下，确定了生产过程的关键阶段和关键技术参数。还定义了过程控制策略，它将有效且可靠地将技术参数保持在给定的值范围内。新指南建议在此阶段使用风险分析（例如，使用HACC

10、P系统）以及实验设计（DOE）等工具。在他们的帮助下，可以显着减少实验室和半工业（试点）规模的研究量和持续时间。此外，它们使您能够有效地识别过程参数的可变性和相互依赖性，并制定有效的措施来控制过程的关键阶段。要求开发人员提供反复验证（统计上可靠）的证据，证明尽管原材料、材料、工艺介质（水、蒸汽、压缩空气X生产环境质量、工艺参数、人员等有任何允许的变化，该过程将得到保证，确保产品质量好。为此，开发人员首先需要定义：a）对生产过程的所有要素进行科学和实验证实的定量和定性要求（可接受值的范围），遵守这些要求将确保放行具有适当质量的产品；b）控制措施清单（过程控制措施），借助该清单可确保生产过程的所有

11、要素都保持在可接受的值范围内，从而确保产品质量合格的放行保证；正是技术发展的这两个组成部分，形成了所谓的过程技术空间（设计空间卜过程的技术空间一方面包含对技术过程所有要素的要求，即原材料和材料、场地、设备和工艺环境、生产环境、工艺过程的各个阶段、人员等，另一方面，旨在保证产品质量的过程控制措施。应以最谨慎的方式制定控制功能。为此，有必要在人为创建的情况下进行测试（最坏情况最坏情况）,这对应于技术参数允许范围的最差（边界）值。应反复检查过程控制措施（管理）的有效性，以获得可靠的结果。建议在研发早期进行实验设计（DOE）,以尽量减少重新测试的次数。DOE允许您获得有关各种技术参数相互依赖的统计可靠

12、信息，并显着减少工作量和工作时间。DOE还可以以最短的方式识别技术参数的最佳值区域。还建议使用各种风险分析工具，特别是HACCP系统（危害分析和关键控制点卜该系统的优点是它是一种科学的、系统的生产管理方法，保证了产品质量合格。它减少了工作量，因为它与主要事物一起工作并忽略了很多次要事物。它的应用提供了对技术过程的新视野和理解。HACCP系统使您能够可靠和有效地发现生产过程的所有关键阶段，识别可能干扰生产适当质量产品的危害，确定技术参数的关键(允许)P艮制，建议按照良好文档规范(GoodDocumentationPractice )(9)严格记录技术研发的整个过程。阶段2.将流程实施到生产中流程

13、生命周期的第二阶段是开发阶段和生产阶段之间的一种桥梁。它解决了两个主要任务：- 过程缩放；- 进行工艺验证，在新手册中称为鉴定(ProcessQualification ),并随之澄清为商业生产建立的技术空间。工艺鉴定的目的是表明工艺能够产生可持续的商业生产，即尽管原材料和材料的特性以及过程的技术指标存在任何差异，但随时准备保证产品的质量。这项工作是在技术空间定义的边界内进行的，以确认该空间是正确定义的。如果这没有得到确认，则指定技术空间的边界，并重复该过程的资格。为避免在工艺重新鉴定上浪费时间和金钱，必须非常仔细地定义工艺空间，并在工艺开发阶段反复测试其边界。项目鉴定工作由两部分组成：- 场

14、所、技术设备和技术环境的资质；- 性能鉴定(PQ卜新指南强调,这些工作的实施必须先于药品的工业生产和销售。建筑物和建筑。工业建筑和结构的适当性能受美国cGMP（ 21CFR第211部分，C子部分“建筑和设施”）中包含的要求的约束。为验证建筑物和结构是否符合cGMP要求而开展的工作通常必须证明建筑物和结构的建造正确并适合其预期用途。设备。获得过程介质的设备和系统的认证包括以下活动：-验证用于获得工艺介质的工艺设备和系统的结构材料，以及它们的操作原理和性能特性，是否符合药品生产对其施加的要求（一般而言,GMP要求，以及，特别是具体的工艺流程）；-检查过程介质系统和过程设备是否正确制造、安装、连接和

15、校准测量仪器；验证工艺介质系统和工艺设备在工艺参数可接受值的整个领域内按照工艺要求运行。这些系统和设备应在与实际生产条件相对应的负载下进行测试。有必要检查设备上执行的所有操作（例如，启动、关闭）的性能，这些操作是生产过程的特征。应证明，只要在实际生产条件下需要，就可以确保技术参数保持在规定的限度内。用于生产工艺介质的工艺设备和系统的鉴定工作可以根据单独的计划或作为整体项目实施计划的一部分的计划进行。应注意确保计划包含完成这些活动的要求，还包括风险管理活动，以便在执行和记录资格活动中优先考虑和分配工作量。该计划应包括以下内容：1）拟进行的工作或测试清单；2）评价所得结果的验收标准；3）合格工作的时间表；4）工作职责的分配和结果的认可；5）描述记录和批准资格结果的程序。它还应包括企业对变更评估（变更管理）所执行工作的要求。所有的资格认证活动都应记录在案并总结在一份报告中，该报告包含基于工