2023心脏淀粉样变诊断与治疗研究进展.docx

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1、2023心脏淀粉样变诊断与治疗研究进展淀粉样变性是前体蛋白异常折叠形成不可溶的淀粉样物质如免疫球蛋白轻链、转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)等异常沉积于细胞或组织的细胞外间质,导致相应器官或组织功能障碍的一组疾病。心脏淀粉样变(CardiaCamyIoidosis,CA)为不可溶的淀粉样物质沉积于心肌细胞外间质,引起心脏结构改变、功能受损的一种浸润型心肌病，可进展为充血性心力衰竭,预后较差。既往认为CA是一种少见疾病,但随着临床影像学技术的提高、药物治疗学等的进展,临床对CA的认识不断提高。本文就CA诊断与治疗的研究进展综述如下。1 .CA的分型和流行病学系统性淀粉样变性根据

2、病因可分为5型,最常见的为免疫球蛋白轻链淀粉样变性(Iight-Chainamy1oidosis,A1).遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性(mutantamy1oidtransthyretin,ATTRm)和野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性(Wi1d-typeamy1oidtransthyretin,ATTRwt)oA1是骨髓中的单克隆浆细胞过度分泌,产生大量的轻链免疫球蛋白沉积在器官或组织,弓I起的全身多系统病变,约50%的患者可累及心脏。ATTRm是一种常染色体显性遗传病,是由于基因突变使TTR四聚体结构解体形成的单体错误折叠导致异常TTR沉积引起,主要累及心脏和神经系统。ATTRWt也称老年

3、性淀粉样变性,由R沉积引起,主要累及心脏、韧带及肌腱等。A1型CA年发病率为10/100万,好发年龄为55岁以上,男性稍多于女性。ATTRwt型CA好发年龄为7075岁,男性占80%以上,85岁以上老年人ATTRwt型CA患病率为25%oATTRm型CA发病年龄与引起TTR突变的基因有关,发病率无明显性别差异。CA常见的3种分型中,A1型最常见预后最差,可能与其轻链毒性有关;ATTRm型预后优于A1型,ATTRwt型进展慢、预后良好。2 .临床表现及体征系统性淀粉样变性是全身性疾病,CA患者除具有心脏受累的表现外，一般还存在心脏外表现。2.1 心脏表现（1）心力衰竭:是CA最常见的临床表现,因

4、淀粉样物质沉积心肌细胞间质导致室壁增厚,室壁僵硬,进一步影响心室收缩功能;A1还可通过介导溶酶体功能障碍和活性氧生成,直接对心肌产生毒性。（2）症状性低血压或直立性低血压:既往有高血压尤其是有自主神经受累者出现自发的血压下降，或服用受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂的患者反复因低血压停用降压药物，应考虑CA可能。（3）心律失常：最常见的是心房颤动和心房扑动，可出现室性心律失常。（4）心绞痛：其发生机制为淀粉样物质沉积于冠状动脉微血管管周引起的微循环障碍，心外膜冠状动脉无明显异常。2.2 心脏外表现（I）A1的特征是克隆性浆细胞产生过多单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成的淀粉样蛋白，患者多存在浆细

5、胞异常症；A1常累及肾脏，表现为肾病综合征或肾功能不全；常合并凝血功能异常，有出血倾向，表现为眶周紫瘢；约30%的患者可合并巨舌症。（2）ATTRwt型CA患者心脏外受累表现主要为双侧腕管综合征、椎管狭窄，还可合并肱二头肌肌腱断裂、骸关节和膝关节异常；其中双侧腕管综合征是最常见的心脏外受累表现。（3）A1ATTR均可引起自主神经功能障碍，表现为直立性低血压、餐后腹泻交替便秘、胃瘫、尿潴留和大小便失禁；均可引起肝脏转氨酶水平增高，出现恶心、腹胀等消化道症状；均可合并感觉运动性多发性神经病，表现为感觉异常和虚弱等。3、CA的临床诊断3.1 心电图肢体导联或胸前导联QRS波低电国肢体导联电压玉0.5

6、或胸前导联1mV）是CA的典型心电图表现。但A1型CA患者占46%60%,呈假性梗死改变者占47%,有心房颤动者约占20%o有文献报道，ATTR型CA患者ECG表现为QRS波低电压者占25%40%,有心房颤动者占10%30而ATTRWt型CA患者ECG多表现为30%正常电压，较少有QRS波低电压表现。超声心动图提示左心室室壁厚度增厚，联合肢体导联或胸前导联QRS波低电压,对CA更具诊断价值。此外，CA患者心电图还可表现为R波递增不良、传导异常等非特异性表现。3.2 超声心动图CA超声心动图的典型表现为左心室室壁增厚（室壁厚度14mm）、双心房扩大、左心室腔大小正常，心肌散在颗粒状强回声，但多在

7、CA晚期出现。CA患者左室射血分数正常或轻度减低，左室射血分数减低者预后较差；心包积液常见，但大量心包积液较少出现。有研究者应用二维斑点追踪技术对80例A1型CAs92例ATTR型CA患者行超声心动图检查，发现A1型、ATTR型CA患者均表现为左心室整体纵向应变减低，但心尖应变保留（左心室基底段及中间段纵向应变减低，心尖段纵向应变无明显减低）。Phe1an等报道,超声心动图心尖保留（顶部樱桃征）诊断CA的灵敏度为93%,特异度为82%o此外，应用二维斑点追踪技术还可对CA和肥厚型心肌病进行鉴别诊断。超声血流多普勒和组织多普勒可评估心室舒张功能，CA患者几乎均存在重度舒张功能不全，表现为二尖瓣血

8、流减速时间缩短，左心室壁位移速度减低。部分ATTRwt型CA患者超声心动图可见主动脉瓣狭窄。应用三维斑点追踪技术可早期诊断CAo3.3 心脏MRICA患者的典型心脏MRI征象为钱延迟增强（Iategado1iniumenhancement,1GE）和左心室增厚。1GE表现形式多样，可呈弥漫性也可呈局灶性，可为透壁性也可出现在心内膜下及心肌层，呈透壁性表现者的预后较心内膜下者差。A1型CA左心室肥厚多呈对称性，ATTR型CA左心室肥厚呈不对称性（室间隔与心室后壁厚度比1.1.5）。细胞外容积（extrace11u1arvo1ume,ECV）是心脏淀粉样蛋白负荷的无创性量化指标，CA患者ECV增大

9、，系统性淀粉样变性患者行心脏MRI检查测定ECV可早期发现心脏受累情况。有文献报道，心脏MRI适用于与结节病、血色素沉着症或Fabry病、肥厚型心肌病、心肌炎、缩窄性心包炎等其他浸润性心肌病进行鉴别。NativeT1-mapping技术可诊断CA、评估CA患者预后,与肥厚型心肌病、缺血性心肌病进行鉴别诊断,CA患者T1值明显延长。有学者报道，应用组织追踪技术行心脏MRI检查可三维分析心室底部、中部及尖部应变力，对CA作出诊断。3.4 心肌SPECT显像SPECT显像是一种比较成熟的显像技术,对ATTR型CA具有较高的诊断灵敏度和特异度，可早于超声心动图、心脏MRI识别ATTR型CAoSPECT

10、显像诊断CA有较标准的操作程序,采用平面采集图像的半定量分析法和Perugini视觉评分法对图像进行分析，其用于诊断CA已被纳入多部专家共识。心肌SPECT显像不是筛查CA的方法，是临床疑诊为ATTR型CA的患者经超声心动图、心脏MRI及血、尿单克隆免疫球蛋白检查，排除A1型CA后确定ATTR型CA诊断的方法。有文献报道，肋骨骨折、心肌梗死、有羟氯睫心脏毒性者及早期ATTR患者SPECT显像可出现假阳性结果。3.5 心肌及替代部位活检组织病理检查心肌活检组织病理检查是诊断CA的金标准。淀粉样物质是异常折叠的前体蛋白，活检组织经刚果红染色后在偏振光显微镜下出现绿色双折射表现，是CA的特异性病理特

11、征，诊断CA的灵敏度为100%。但心内膜活检为有创检查，操作难度大、危险性高，临床应用受限。外周组织如腹部脂肪垫可作为心肌活检的替代，脂肪垫活检组织病理检查诊断A1的灵敏度为84%,但诊断ATTRm、ATTRWt的灵敏度较低，分别为45%、15%。质谱蛋白组学分析、免疫组织化学可对CA进行分型。3.6 基因检测确诊ATTR后需行ATTR基因检测，分辨是ATTRm还是ATTRwto如检测到突变位点，应进一步分析突变的多核苗酸位点。3.7 其他检直（1）血、尿免疫固定电泳、血清游离轻链是筛查A1的方法。（2）A1患者出现CA提示预后不良。有学者发现，肌钙蛋白T、N末端脑钠肽前体、游离轻链是影响A1

12、患者总生存期的因素，应用3项指标可对A1患者进行风险分层。有研究认为，N末端脑钠肽前体联合肾小球滤过率可对ATTR进行分期，评估预后。4、CA的治疗CA的治疗主要是治疗心力衰竭、控制心律失常以及A1和ATTR的针对性治疗。4.1 治疗心力衰竭利尿剂可改善CA患者心力衰竭症状，是治疗CA所致心力衰竭的一线药物，若患者肾功能较好，可联合应用醛固酮受体拮抗剂。因CA患者多存在自主神经功能紊乱邛受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂可能加重体位性低血压甚至出现休克，还可能引起肾功能损害，使用需谨慎，并需监测血压。洋地黄类药物、钙通道阻滞剂可沉积在淀粉样物质中，增加药物的心脏毒性，引起

13、房室传导阻滞、心源性猝死，CA患者禁用。心力衰竭发展至终末期，药物治疗无效时，需评估心脏移植的可能或机械循环支持。因CA患者左心室室壁增厚、心室腔小，同时合并右心室功能障碍，通常禁止放置左心室辅助装置。对有神经病变的ATTRWt患者，可进行心脏移植联合肝脏联合移植；对A1型CA患者，心脏移植后需再进行自体干细胞移植。4.2 控制心律失常CA所致心律失常可选择小剂量B受体阻滞剂进行治疗，但B受体阻滞剂可减少每搏输出量，加重心力衰竭。胺碘酮可能是CA患者耐受性较好的抗心律失常药物，但缺乏相关研究佐证。导管射频消融、左心耳封堵治疗CA导致的心房颤动和血栓预防的效果也需进一步证实。对有晕厥的CA患者,

14、植入起搏器前需行动态心电图进行评估。ATTR型CA患者植入起搏器者占30%40%,但植入起搏器并不能提高其存活率。对需要右心室起搏治疗的CA患者，心脏同步化治疗可能更有效，因长期右心室起搏可进一步影响每搏输出量，加重心力衰竭。有文献报道，A1型CA室性心律失常患者可植入心律转复除颤器,但效果低于其他疾病导致的心律失常，ATTR型CA患者是否适合植入心律转复除颤器尚无明确证据。CA患者多存在心室腔内血栓形成,无论是否合并心房颤动,建议常规行抗凝治疗，以降低卒中发生风险，不必参考CHA2DS2-VASc评分。但目前尚缺乏新型口服抗凝剂如利伐沙班与华法林疗效的对比研究，以及左心耳封堵术在减少CA患者

15、心室腔内血栓形成中作用的研究。43A1和ATTR的针对性治疗4.3.1 A1的治疗A1的治疗是靶向血液系统中的浆细胞,抑制其产生单克隆免疫球蛋白，达到血液学缓解。治疗前需按照患者年龄、血压、心功能分级以及血清肌钙蛋白T、N末端脑钠肽前体进行分级，轻度患者可应用大剂量美法仑联合自体造血干细胞移植，中度患者可选用硼替佐米为基础的化疗方案，包括硼替佐米十环磷酰胺+地塞米松、硼替佐米+美法仑+地塞米松、美法仑+地塞米松方案，重度患者可适当提高化疗剂量。免疫调节衍生物如沙利度胺在A1型CA的2期临床试验中显示了有效性。有Meta分析结果显示,硼替佐米+美法仑十地塞米松方案具有较好的血液学缓解效果，沙利度

16、胺+环磷酰胺十地塞米松诱导的肾脏反应率最高,硼替佐米+地塞米松可能是心脏反应的最佳方法。对新诊断的A1患者，采用硼替佐米环磷酰胺+地塞米松方案联合达雷妥尤单抗方案治疗，可提高血液反应率，减少主要器官恶化或血液学进展。4.3.2 ATTR的治疗目前治疗ATTR的药物主要通过抑制TTR生成、稳定TTR四聚体结构等机制发挥作用,主要有(1)TTR沉默剂：代表药物是inotersen和Patisiranoinotersen是一种反义寡核苜酸药物，可与编码TTR蛋白的mRNA结合，通过降解其mRNA抑制TTR蛋白生成，已被欧盟和美国FDA批准用于成人ATTRm患者的治疗，用于治疗ATTR型CA的2期临床试验正在进行,其主要不良反应是肾小球肾炎和血小板减少。Patisiran是一种小干扰RNA,可沉默TTR基因表达，阻断TTR蛋白生成，每3周注射1次Patisiran可明显降低血清TTR水平，目前正在进行3期临床试验观察期治疗ATTRm神经病变的效果，用于治疗A