低血糖合并慢性心力衰竭患者低血糖补充治疗的跨学科方法.docx

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1、低血糖合并慢性心力衰竭患者低血糖补充治疗的跨学科方法YanaAnfinogenova 1. et9al.【摘要】糖尿病需要进行长期降糖控制，这种控制必须表现出优异的疗效和安全性。在服用降糖药的患者中，低血糖是与心律失常、血栓形成增加和交感神经负荷激活的特殊作用相关儿茶酚胺的常见死亡原因。将仅仅局限于血糖控制转向多因素方法。在单个药物和类别的背景下，本文回顾了评估治疗慢性心力衰竭药物代谢效应的跨学科策略，慢性心力衰竭可以表现出典型的低血糖症状。低血糖意识不清和心脏自主神经病变进行了讨论。回顾了表明低血糖调节免疫反应的数据。强调肠道微生物群在改善糖尿病和充血性心力衰竭患者健康中的潜在作用。讨论了非

2、糖尿病性充血性心力衰竭患者可能出现与甲状腺激素失衡相关的危及生命的低血糖症的报告。基于HbAlc测量和适当药物治疗的常规血糖控制仍然是糖尿病管理的优先事顶。在易受感染的充血性心力衰竭患者中，应首选具有更安全特征的新型抗高血糖药物。多药相互作用必须考虑。降低低血糖风险的新兴疗法、远程医疗、传感器技术和预测低血糖风险的基因测试可能有助于解决慢性心力衰竭糖尿病患者低血糖的挑战。跨学科工作可能涉及心脏病学家、糖尿病学家/内分泌学家、免疫学家、胃肠学家、微生物学家、营养学家、成像专家、遗传学家、远程医疗专家和其他相关专家。这篇综述强调了对糖尿病合并充血性心力衰竭患者低血糖症的生理学的系统性认识，但这方面

3、的空白需要进一步的发现。【关键词】慢性心力衰竭；糖尿病；低血糖症：低血糖意识不清；多学科的简介慢性的血糖异常是由胰腺分泌胰岛素的p细胞的缺少(T1D)或身体细胞对胰岛素的异常感知和葡萄糖诱导的胰岛素释放(T2D)受损引起的。全世界患糖尿病的成人人数增加了 4倍，从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿。这些人中的大多数患有T2D病，导致心力衰竭、肾衰竭、失明、神经损伤、截肢、心脏病发作和中风。不到一半的T2D病人控制/他们的血糖水平。与非糖尿病患者相比，糖尿病前期与不良心血管事件的高风险相关。慢性心力衰竭是糖尿病的常见并发症。这是一种多系统疾病，伴有高症状、激素紊乱、代谢失衡、内皮

4、功能障碍和全身低度炎症，其中促炎细胞因子发挥重要作用。FI前，对于糖尿病人群的治疗还没有推荐具体的治疗策略。许多已知有效的抗糖尿病药物不能给充血性心力衰竭患者带来益处。大多数临床和实验研究仍然以单病为中心，这被理解为对研究结果的狭义解释。糖尿病患者大量的单一疗法治疗缺乏疗效，并且不能充分控制心血管并发症。对共病患者仅坚持单病种、单学科的方法，可能会对他们产生不良影响。考虑从血糖控制(目标血红蛋白Alc(HbAlc)浓度低于6.5-7.0%)转向多因素方法，因为强化血糖控制不能改善充血性心力衰竭、心律失常和再梗塞率。临床指南糖尿病也建议在严重低血糖高风险患者中通过转换到不太严格的血糖控制来预防低

5、血糖。早期研究表明，糖尿病强化血糖治疗期间严重医源性低血糖的风险增加了 25倍。后来的研究表明，在随机选择强化血糖控制的患者中，严重低血糖的风险增加/ 2到3倍。低血糖对TID患者来说仍然是终身挑战，低血糖事件对心血管风险产生累积效应，对所有器官和组织产生多重有害影响。在调整后的模型中，严重低血糖与12个月未能达到HbAlc目标有关，并且对于使用胰岛素和胰岛素促分泌剂治疗的患者来说仍然是一个挑战。超过80%的T1D患者和近一半的T2D患者报告在1个月内出现低血糖。低血糖的后果范围从轻度到重度到昏迷、癫痫发作、认知障碍或与心律失常、血栓形成或交感神经肾放电相关的致命后果。低血糖症、包括医源性低血

6、糖症，在T1D患者和许多晚期T2D患者中是致命的。在糖尿病控制和并发症研究（DCCT）中，8%的死亡归因于低血糖症。在心衰患者抗糖尿病药物治疗中，低血糖尤其是一个威胁生命和被低估的问题。在这类患者中，它通常未被诊断且无症状。充血性心力衰竭低血糖的治疗涉及多药疗法，需要在糖化血红蛋白以外的管理中设定个性化血糖目标。Rodriguez-Gutierrez等人建议将低血糖症视为糖尿病患者血糖控制最优化和个体化的质量平衡测量方法。新型口服降糖药的实施为患有糖尿病的充血性心力衰竭患者提供了新的治疗机会，但带来了挑战。低血糖和低血糖意识不清的问题在这组患者中仍然非常重要，并且研究集中在这个话题上。更好地了

7、解发病机制、低血糖的危险因素以及安全的新疗法的详细知识对患有充血性心力衰竭的糖尿病患者时需要的。本文旨在强调心力衰竭住院患者的多学科特点。我们讨论低血糖与心律失常和血栓形成的关系；心血管疾病中的低血糖现象；服用治疗充血性心力衰竭药物时低血糖的发生；低血糖对炎症状态的影响；具有安全特性的新兴抗高血糖疗法；提议的基因测试；远程医疗；和传感器方法。文章强调J多学科方法治疗糖尿病和低血糖的重要性，特别是在充血性心力衰竭患者中。低血糖症状尚未对服用各种药物的心力衰竭患者的低血糖症状现象学进行系统研究，尽管这些症状可能会根据最近低血糖的病史和服用的药物而发生显著变化。通常，如果血糖下降且浓度达到血糖阈值，

8、就会出现低血糖症状。低血糖症的症状可以是神经糖蛋白和自主神经。自主症状是由低血糖通过中枢神经系统介导的交感神经肾放电引起的生理变化触发的。低血糖的自主（神经源性）症状包括肾卜.腺素能（心跳、颤抖/颤抖和神经/焦虑感）和胆碱能（出汗、饥饿和刺痛感）。肾上腺素能症状发生在交感节后神经元和肾上腺髓质释放儿茶酚胺时。胆碱能症状是由于交感节后神经元释放乙酰胆碱引起的。中枢神经系统缺糖会引发神经糖症状。主要的神经糖蛋白症状包括思维困难、感觉混乱、疲倦或昏昏欲睡、虚弱、温暖、虚弱和头晕。有证据表明，神经糖蛋白症状是由交感神经而不是肾上腺髓质激活引起的。相反，血浆去中肾上腺素和血液动力学反应是由于肾上腺髓质而

9、不是交感神经激活。葡萄糖敏感神经元可作为糖尿病及相关疾病（包括低血糖症）的潜在治疗靶点。这些神经元存在于大脑的不同区域，包括下丘脑和纹状体。颈动脉体也被报道在体外和体内模型中都有一个低葡萄糖传感器。颈动脉体在交感神经激活中起着至关重要的作用，是一个有希望的潜在治疗靶点。在充血性心力衰竭、T1D和晚期T2D患者中，出现了低血糖症的症状。低血糖意识不清是由交感神经肾反应减少引起的，也是由于医源性低血糖复发恶性循环导致自主神经衰竭的一种表现。低血糖意识不清发生在严重心肌缺血性泌尿系统疾病或选择性白主泌尿系统疾病的患者中，这些患者仅表现为肾上腺素能与低血糖反应相反的缺陷。治疗充血性心力衰竭的药物，如P

10、受体阻滞剂，通常会降低对低血糖的认识，这将在后面进一步讨论。低血糖意识不清与心脏自主神经病变DCCT/糖尿病干预和并发症流行病学研究(EDIC)表明，被诊断患有心脏自主神经病变的个体具有更高的心血管事件长期风险。这种联系取决于代谢记忆效应，这是T1D中长期心血管风险和心脏自主神经病变的主要决定因素。心脏自主神经病变影响感知接近低血糖的能力，而对于患者，尤其是心血管风险高的患者，识别接近低血糖的迹象至关重要。40-7()岁T1D和T2D患者心脏自主神经病变的患病率分别为38%和44%。在动物模型中，糖尿病白主神经病变先于心脏问题，如动脉硬化和心脏肥大。心脏自主神经病变显著损害心肌功能和血流，并增

11、强心脏异常，而低血糖事件对心脏功能有不利影响。低血糖相关的自主神经功能衰竭是由最近之前的低血糖引起的，既可能是不适应的，也可能是不适应的。持续的严重神经胶质瘤综合和神经内分泌反应损害低血糖意识和适应性。医源性低血糖症也是不适应的，因为它会引起心律失常，在严重病例中，它与包括心律失常死亡在内的致命后果有关。在患有充血性心力衰竭的糖尿病患者中，复发性医源性低血糖和由此导致的低血糖相关自主神经衰竭也是因为这些条件导致动脉粥样硬化恶化，所以不适应。另一方面，低血糖相关的自主神经衰竭似乎是适应性，因为它与严重低血糖本身导致的死亡率降低有关。对患有充血性心力衰竭的糖尿病患者来说，心脏自主神经病变的控制是有

12、希望的。通过分析心电图的收缩舒张间期相互作用特征，可以检测到这种情况。收缩舒张间期与心脏自主神经病变的进展相关。研究这一方面有助于进一步探索心律失常和心力衰竭中心脏自主神经病变相关的脆弱性。成像方式也有助于检测心脏自主神经病变。通过使用由1碘羊胭闪烁显像，有直接证据表明胰岛素治疗的非胰岛素依赖型糖尿病低血糖症患者的心脏交感神经被去神经。正电子发射断层扫描/核磁共振成像研究可以提供生理和解剖信息的同时采集，这可以增强对糖尿病神经病变的理解。低血糖意识不清可以逆转。避免医源性低血糖可能足以逆转低血糖的临床综合征。低血糖症的精心预防很大程度上恢复了警告症状和肾上腺素反应。一个病例报告表明，单个供体、

13、边缘剂量的同种异体胰岛移植可以逆转低血糖意识不清的情况。至少一项研究表明茶碱可以改善低血糖意识。在患有慢性冠状动脉功能不全和严重左心室功能障碍的患者中，自主神经系统的状态可以通过经皮电刺激迷走神经耳支的过程无创地非药理学地得到纠正。代谢记忆也可以被调节。一种新的具有抗氧化特性的DPP-4抑制剂柔红霉素可以克服T2D人内皮细胞的代谢记忆效应。在DCCT/EDIC队列中发现TID中持续的脱氧核糖核酸甲基化和代谢记忆之间的联系后，可能很快会发现新的治疗靶点。无症状低血糖发作的临床意义尚不清楚。未来的研究包括持续的血糖监测，以确定症状性低血糖事件的现象学和临床意义的共病患者。我们认为检测心脏自主神经病

14、变可以鉴别出有高血糖意识不清综合征风险的CHF糖尿病患者。心脏自主神经病变的早期诊断和治疗可能改善这些患者的预后。低血糖与心律失常的风险相关心衰、心绞痛、心肌梗死、卒中、房颤、室速是低血糖的典型心脏并发症。然而，还没有系统的研究来阐明低血糖和心律不齐之间的关系在CHF患者。根据对人类和动物的研究，低血糖引起的交感肾上腺放电可导致糖尿病患者突然死亡。即使在完整的心脏中，低血糖也会引起心动过速、心动过缓和心脏传导阻滞。在胰岛素依赖型糖尿病患者中，房颤可作为低血糖的并发症发生，有证据表明，代谢控制的波动，而不是高血糖本身，会导致心律失常。相应地，心房颤动和室性心律失常显著增加了心力衰竭患者的死亡率。

15、血糖的快速波动使心肌电不稳定，使心脏变得脆弱，特别是在已有冠状动脉疾病和自主神经病变的患者中。低血糖引发的交感神经反应增加了 Ca2+超载引起心律失常的风险，这发生在交感神经药物和过度的肾上腺素能刺激的存在下。低血糖可能与两个主要的促心律失常途径有关：由于刺激肾上腺素能系统导致动作电位延长导致QT间期延长(获得性QT综合征)和ca2+超载。心电图发现低血糖可导致早发性房室收缩和室性收缩，但进展性房室传导阻滞和心动过缓的顺序多发生在死亡之前。在年轻的糖尿病患者中，低血糖会导致获得性长QT综合征。在本实验中，糖尿病患者和健康人的中度低血糖相关性显著延长了校正的QT间期(QTc)。由低血糖引起的心脏复极异常部分是由于交感神经激活引起的循环钾的减少。然而，交感肾上腺系统也对心肌产生直接影响。另方面，抗心律失常可引起低血糖，从而形成心律失常和低血糖的恶性循环。例如，双毗胺(class 1AAAM)的治疗作用是通过阻断心脏中快速的钠通道来介导的，但它同时也阻断了胰腺细胞中的K通道，从而增加了胰岛素分泌导致低血糖、昏迷和神经损伤。低血糖与血栓形成有关目前还没有系统的研究来阐明低血糖与CHF患者血栓形成之间的关系。慢性和急性低血糖的实验研究表明，这些状态是动脉粥样硬化血栓形成的危险因素。低血糖对凝血细胞阶段的影响仍有争议。然而，有