2023心肌收缩力调节器治疗慢性心力衰竭的研究进展.docx

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1、2023心肌收缩力调节器治疗慢性心力衰竭的研究进展慢性心力衰竭(心衰)是多种心脏疾病(冠状动脉粥硬化性心脏病、高血压性心脏病、心脏瓣膜病等)不断恶化的最终表现，是一种具有高发病率、高再住院率、高病死率及高医疗费用等特征的复杂临床综合征。研究表明我国心衰患者年龄分布主要集中在3574岁，患病率约为0.9%,心衰住院后的第30天、1年、5年死亡率分别为10.4%、22.0%、42.3%o目前血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(angiotensinreceptorb1ocker,ARB)、血管紧张素受体

2、脑啡肽酶抑制剂(angiotensinreceptornepri1ysininhibitor,ARNI).B受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂等药物的规范治疗是心衰治疗的基础，在一定程度上能够改善心肌耗氧、逆转心肌重构并改善预后。但药物治疗效果有限，中重度心衰的患者虽经积极地药物治疗但其心衰症状仍无明显改善，死亡率居高不下。近年来器械治疗的发展逐渐引起关注，心脏再同步治疗(cardiacre-synchronizationtherapy,CRT)和植入型心律转复除颤器(imp1antab1ecardioverterdefibri11ator,ICD)已得到新指南的推荐并广泛应用于临床，心肌收缩力调节

3、器(cardiaccontracti1itymodu1ationzCCM)、左心室辅助装置和神经调节等治疗方式也逐渐进入临床试验阶段。本文将对CCM治疗慢性心衰的研究进展进行阐述。一心肌收缩力调节器治疗简介CCM治疗原理是在心室1次正常除极后的绝对不应期内，通过2根右心室导线和1根右心房导线发放高能量电刺激，使心肌细胞钙离子(Ca2+)内流增加，增强心肌收缩力。长期应用可使重构的心肌发生逆转，改善患者症状、提高生活质量。CCM装置OPtimiZer来自于美国的Impu1seDynamics公司，由优化智能可植入脉冲发生器(imp1antab1epu1segenerator,IPG)、优化微型充

4、电器、编程器和软件组成。从1999年问世的OPtimiZer1发展到目前临床使用的第5代OptimizerSmart,IPG体积逐渐变小，功能不断优化，植入的导线也自3根(右心房导线+2根心室导线)发展到目前的2根导线(无需植入心房导线)。新的OPtimiZerSmart系统通过1种更复杂的分析算法来识别窦性搏动及心律失常，在心脏绝对不应期释放双相电信号刺激心肌，因此目前的CCM可用于永久性心房颤动(房颤)患者。此装置的独特之处在于可充电电池，其使用寿命为15年。对于慢性心衰的治疗，指南中均未明确推荐使用CCM,我们结合大量临床研究结果认为，符合以下条件的患者可植入CCM:优化药物治疗(opt

5、imizedmedica1therapy,OMT)后心功能仍然为I级或IV级(NYHA分级);左心室射血分数(1eftventricu1arejectionfraction,1VEF)为25%45%;无CRT适应证(QRS时限130ms)o最近的研究结果显示，在伴有永久性房颤、CRT无反应和射血分数保留(heartfai1urewithpreservedejectionfraction,HFpEF)的慢性心衰患者中CCM治疗也是一项安全有效的选择。二.心肌收缩力调节器治疗慢性心力衰竭的机制1 .增加Ca2+内流：在心脏绝对不应期给予高能电刺激后可增加Ca2内流改善心肌兴奋性。研究发现CCM可通

6、过增加1型钙通道的打开或再激活、促进肌质网Ryanodine受体(RyR)介导的Ca2+释放，增加心肌细胞Ca2+进入和肌质网Ca2+负荷。还可通过增加心肌受磷蛋白的磷酸化百分比，增强肌质网Ca2+-ATP酶(SERCA2a)活性，增加细胞内Ca2+浓度。并且双相CCM脉冲可以启动钠钙交换体对Ca2+反向转运，增加Ca2+内流，促进肌浆网2次Ca2+加载。2 .促进局部病理心衰基因表达的正常化和全心脏的延伸：衰竭心脏中负责钙循环的基因表达发生了病理性改变，如RyR和SERCA2a异常下调，与压力反应相关的胚胎基因异常上调，导致心室功能障碍和病理重构。CCM治疗逆转异常表达的胚胎程序基因，使关键

7、的肌质网蛋白和压力反应基因表达正常化。Imai等对心衰犬进行3个月CCM治疗后发现基因表达的改善从局部向远处再向全心脏改善会随着时间的推移而加深。3 .逆转或阻止心室病理重构：衰竭心脏中心肌基质金属蛋白酶(myocardia1matrixmeta11oproteinases,MMP)上调导致胶原沉积和心肌纤维化。对心衰犬CCM治疗后，上调的细胞骨架蛋白微管蛋白、纤连蛋白、MMP-1、MMP-2和MMP-9的mRNA和蛋白表达,下调的细胞骨架蛋白肌联蛋白表达均恢复正常。这部分解释了CCM治疗可改善心衰患者左心室功能的内在原因。4 .激活AMPK和PPAR通路的活性：CCM治疗改善心肌代谢重构是通

8、过激活AMPK和PPAR-Cdg路的活性，促进与代谢底物摄取和利用相关的关键因子的表达，从而显著恢复心衰兔模型的心脏结构和功能。三心肌收缩力调节器治疗慢性心力衰竭的临床研究对于OMT后仍有症状的中重度心衰患者，CRT是有效的治疗方法之-,但仅适用于1VEF35%且QRS时限130ms的患者。EchoCRT试验表明，QRS时限13OmS的患者不仅不能从CRT中获益，而且死亡率更高。符合CRT适应证的心衰患者中约有30%对CRT无反应，因此在没有进一步治疗选择的患者中，CCM可以填补这一空白。大量临床试验证明，在1VEF为25%45%,QRS时限13OmS和OMT效果不佳的患者中，CCM可安全有效

9、地减少心衰住院率,改善心功能、临床症状和生活质量。在CRT无反应或伴有永久性房颤的心衰患者中，CCM治疗也明显改善了患者的射血分数、临床症状和心功能。1 .应用于伴有射血分数降低的心衰(heartfai1urewithreducedejectionfraction,HFrEF)患者：2004年P叩Pone等报道了CCM的长期临床研究，纳入13例心功能In级、1VEF35%xQRS时限14OmS的药物难治性心衰患者，CCM刺激信号在前8周每天发放3h,后24周每天发放7h。随访8个月,1VEFx6min步行试验(6-minutewa1ktest,6MWT)、明尼苏达心衰生活质量评分(Minnes

10、otaheartfai1urequa1ityof1ifesca1e,M1WHFQ)、高峰摄氧量(PeakVO2)、心功能均改善,且治疗时间越长，改善越明显。FIX-HF-4研究是1项随机、双盲、双交叉的多中心试验，168例心功能或In级、1VEF35%x无CRT植入适应证的心衰患者被随机分为两组：组1CCM关闭12周后开启12周，组2则相反。前12周的观察期间两组患者M1WHFQ及PeakVO2均有改善,存在明显的安慰剂效应。后12周的观察期安慰剂效应逐渐消失，CCM开启的患者M1WHFQ.PeakVO2继续改善，而CCM关闭的患者病情恶化。F1X-HF-5研究是目前为止关于CCM最大规模的前

11、瞻性、随机、平行对照临床试验，美国近50家医学中心纳入428例OMT至少3个月、心功能IIV级、1VEF35%、QRS时限25%的患者PeakVO2、症状和生活质量有更明显改善，说明CCM对射血分数严重降低但尚未达到终末期的患者是有效的。入组患者的1VEF最高可达45%,1VEF较高的患者在PeakVO2、症状和生活质量等方面表现出明显改善。FIX-HF-5C研究验证了FIX-HF-5亚组分析的结果,确认CCM治疗在1VEF25%45%患者中的疗效。随访6个月，患者的生活质量、6MWT均有改善z1VEF35%的患者改善更明显。CCM组因心衰导致的心血管死亡和住院的复合终点降低了50%以上。2

12、.应用于HFPEF患者：所有心衰患者中近一半是HFPEF,而HFrEF的常规治疗对HFpEF效果欠佳。异常Ca2+处理和病理性重构是HFpEF的常见改变,可导致左心室室壁僵硬和舒张功能受损。CCM可以改善HFrEF的这些改变，因此可推测CCM在射血分数轻度降低的心衰(heartfai1urewithmi1d1yreducedejectionfraction,HFmrEF)和HFpEF中也将发挥作用。2016年Tsch7pe等对1例HFPEF患者和1例HFmrEF患者进行了1项原理验证研究，结果显示CCM治疗3个月后患者的症状、功能和组织学得到综合改善。2023年7月，1inde等报道了1项评估

13、HFPEF患者进行CCM治疗潜在益处的研究，纳入47例1VEF为(594.4)%的患者，植入CCM后进行24周随访。主要疗效终点为堪萨斯城心肌病患者生活质量量表(KansasCitycardiomyopathyquestionnairesca1e,KCCQ),结果示KCCQ总体评分平均改善了(18.016.6)分，主要安全性终点(装置和手术相关并发症)的发生率为6.4%o这项初步研究表明CCM的益处可以扩展到HFPEF人群。3 .应用于对CRT无反应的心衰患者：仍有部分慢性心衰患者在OMT后病情无法改善，除了心脏移植、左心室辅助装置等非药物治疗措施外，CRT是一N艮好的选择，但仅1/3心衰患者

14、伴有左心室失同步,且即使符合CRT适应证也仅约59%患者有好转,因此对CRT无反应患者进行CCM治疗的研究也在进行。2007年Butter等报道了为CRT无反应患者植入CCM的病例，证实CCM能与CRT共存并相互不干扰,随访期间该患者1VEFx左心室舒张末期内径、临床症状、心功能均有明显改善。2008年N7ge1e等对16例CRT无反应患者进行CCM治疗,术后3个月随访时1VEF、临床症状、心功能也均有改善。2019年KUSChyk等报道了1项对17例接受CCM治疗的CRT无反应者进行的多中心、开放性研究，随访6个月后PeakVo2、6MWT增加，M1WHFQ、心功能改善，1VEF呈上升趋势。

15、4 .应用于伴有永久性房颤的心衰患者：第5代CCM-OptimizerSmart是2导线系统，取消了心房导线,因此可应用于伴有永久性房颤的心衰患者。FIX-HF-5C2研究是为验证2导线系统的安全性和有效性，在F1X-HF-5C研究基础上展开的前瞻性、多中心试验纳入60例1VEF25%45%、心功能IIV级和QRS时限13OmS的患者,其中9例患者伴有永久性房颤,受试者均接受OPtimiZerSmart植入。主要疗效终点是与F1X-HF-5C研究的OMT组结果比较PeakVO2的改善,主要安全性终点是对FIX-HF-5C2和FIX-HF-5C研究受试者之间的器械相关不良事件的比较。随访6个月后2导线组患者的PeakVO2逐渐增加，OMT组患者的PeakVO2下降,2导线组受试者有83.1%出现了心功能改善，OMT组仅有42.7%。相比OMT组，2导线组的器械相关不良事件明显减少。因此该研究结果证实了2导线系统是安全有效的，合并永久性房颤的心衰患者也可从CCM中获益，扩大了CCM治疗的适用范围。四、注册研究目前开展的临床试验的局限性都是随访时间较短，下面3项注册研究在一定程度上弥补此缺陷。CCM-HF研究中有106例接受CC