2023抑郁症不同年龄特征的表观遗传学机制研究进展（全文）.docx

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1、2023抑郁症不同年龄特征的表观遗传学机制研究进展（全文）摘要抑郁症具有高发病率、高自杀率及高致残率的特点，其发病机制仍不清楚。基于抑郁症发病的素质-压力模型表观遗传学机制解释了基因和环境在抑郁症发生发展过程中的整合作用。然而，抑郁症具有高度的临床异质性，不同年龄个体症状表现各异，其表观遗传学改变也存在一定的差异性。作为一种随年龄和环境经历而变化的动态分子标记，表观遗传学有助于阐明不同年龄阶段抑郁症独特且复杂的疾病发病机制。因此，本文将围绕不同起病年龄的抑郁症表观遗传学研究进行综述，探究其潜在的年龄特异性关联机制，以期为临床不同年龄阶段的抑郁症患者制定精准的干预治疗措施提供理论依据。抑郁症一种

2、常见的精神障碍，其主要症状包括情绪症状、躯体症状及认知症状等1o2019年流行病学调查显示我国抑郁症的终生患病率为6.8%,这意味着在我国接近1亿人患有抑郁症20阐明抑郁症的发病机制是当前临床研究的重点和难点。表观遗传学研究转录前基因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响，主要涉及DNA甲基化（DNAmethy1ation,DNAm非编码RNA（non-codingRNAs,ncRNAs组蛋白修饰如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等基因表达改变，是抑郁症病因机制研究的热点。素质-压力模型提示遗传易感性加上暴露于有压力的生活事件,可通过表观遗传机制导致抑郁症的发生30然而表观遗传修饰不仅与抑郁症病

3、因相关，更关系抗抑郁治疗的疗效及预后，是潜在的临床诊疗生物标志物40表观遗传改变在不同年龄阶段动态演变。大脑的自然衰老产生系列变化，导致细胞和分子水平变化。关于同5Wmonozygotic）双胞胎的研究表明，随着年龄增长，同卵双胞胎DNAm的相似性会逐渐降低50有关动物研究显示，随着年龄增加小鼠由压力诱导的抑郁敏感性显著增加，老年小鼠（15月龄）较年轻小鼠（7周龄）在轻微应激后更容易表现出抑郁样行为，衰老可通过下调组蛋白H3赖氨酸9甲基转移酶（suppressorofvariegation3-9homo1og1,SUV39H1）,调节其在海马中信号通路的表达，增加压力敏感性，介导老年小鼠抑郁样

4、行为的发生61在整个生命周期中，抑郁症可能随着内部特征和外部因素而动态变化，不同年龄阶段抑郁症患者临床表现也呈现各自的特异性7,8O作为一种随年龄和环境而不断变化的动态分子标记，表观遗传学有助于阐明不同年龄阶段抑郁症的独特且复杂的病因病理机制。因此，本文将根据抑郁症不同起病年龄的表观遗传学研究进行综述，探究其潜在的年龄特异性关联机制，以期为临床不同年龄群体的抑郁症患者制定精准的干预治疗措施提供理论依据。一、儿童青少年抑郁症表观遗传学研究儿童青少年抑郁症患者临床表现多以自主神经症状如食欲、体重变化、能量丧失、失眠为主7其潜在机制可能包含遗传因氯91童年逆境101炎症因子111家庭功能12等诸多因

5、素。儿童青少年抑郁症的表观遗传学改变紧密结合生长发育的自然进程，主要体现在DNAm和微小RNA(microRNAs,miRNAs)领域。1.DNAm研究：儿童青少年时期抑郁症的发生发展可能是由DNAm途径介导的神经发育问题。儿童抑郁症患者外周唾液中OTX同源盒基因2(orthodentic1ehomeobox2z0TX2)DNAm水平升高1300TX2调控腹侧被盖区(ventra1tegmenta1area,VTA)中多巴胺神经元的神经发生，并介导大脑发育关键时期的可塑性改变，是神经可塑性的潜在主调节器，其相关基因CpG位点甲基化也被证明与儿童抑郁症显著相关14o肝细胞生长因子/肝细胞生长因子

6、受体(hepatocytegrowthfactor/mesenchyma1-epithe1ia1transitionfactor,HGF/c-MET)DNAm改变可能具有干扰肝细胞生长因子介导的中间神经元迁移的作用,破坏大脑皮质神经元生长，导致青少年抑郁症的发生。表观基因组学研究(epigenome-wideassociationstudies,EWAS)显示,MET基因的cg24627299位点甲基化水平在高抑郁风险青少年血液中显著升高15o此外，参与大脑发育和可塑性形成的FK506结合蛋白5(recombinantFK506bindingprotein5,FKBP5)和5-HT转运蛋白S1

7、C6A4(so1utecarrierfami1y6member4)基因DNAm水平亦与青少年抑郁症密切相关，并介导抑郁症相关区域大脑连通性和结构改变16o下丘脑-垂体-肾上腺(hypotha1amic-pituitary-adrena1zHPA)轴相关基因的DNAm预示儿童不良早年经历对其一生的影响。Hi11等17发现焦虑抑郁症状突出的女童NR3C1基因(nuc1earreceptorsubfami1y3groupcmember1)甲基化水平升高，并与其母亲的产后抑郁症状和NR3C1甲基化水平升高高度相关。生命早期逆境影响NR3C1DNAm,介导应激相关疾病的发生。EfStathop。U1oS

8、等18发现1314岁瑞典青少年抑郁症状与其唾液中NR3C1外显子1F区基因甲基化水平升高高度相关，缺少朋友和受欺负的青少年群体NR3C1基因CpG2位点甲基化现象更为显著1902.miRNA研究:儿童青少年抑郁症miRNAs改变多集中在HPA轴功能相关基因。HPA轴相关表观遗传改变可能是应激相关抑郁易感性的潜在机制。有关动物研究显示,慢性不可预知温和应激(chronicunpredictab1emi1dstress,CUMS)模型诱导的青春期抑郁大鼠前额叶皮质和海马miRNAs如miRNA-124a和miRNA-18a表达水平增加，糖皮质激素受体(g1ucocorticoidreceptor,

9、GR)表达降低。GR在HPA轴功能中起着关键作用，而miR-124a和miR-18a参与降低GR蛋白的表达，导致抑郁症风险增加。更重要的是，同样的结果在CUMS诱导的成年抑郁大鼠中也得到了验证20o基于上述研究，我们认为早年应激损伤影响神经发育与HPA轴活动，共同介导儿童青少年的抑郁易感性其表观遗传改变主要涉及OTX2、MET、NR3C1的DNAm和部分miRNAs表达改变，与神经元生长和迁移、HPA轴功能有关。二、成人抑郁症表观遗传学研究成人抑郁症患者以快感缺乏、兴趣丧失和注意力涣散症状较为突出7其潜在机制涉及神经元功能211神经内分泌22、炎症领域23等。表观遗传机制有望为成年群体抑郁症的

10、发生发展提供新的整合视角。一方面，成人抑郁症患者的表观遗传改变是青少年脑神经生长发育和突触可塑性变化的遗留印迹，体现早年应激的痕迹。另一方面，这些变化又反映了成年时期更为复杂的基因-环境交互影响体现抑郁症病因的动态机制。1.DNAm研究：成人抑郁症患者DNAm改变在神经突触可塑性及HPA轴皆有涉及，也是抑郁症治疗反应的机制之一。神经胶质细胞源性神经营养因子(g1ia1ce11derivedneurotrophicfactor,GDNF)影响多巴胺能神经元生长及功能维持成年大鼠抑郁样行为与GDNF基因启动子DNAm上调及VTA脑区GDNF基因表达下降相关24JO坍塌反应调节蛋白2(Co11aps

11、inresponsemediatorprotein-2,CRMP2)在突触可塑性和神经发生的大脑区域中富集，与微管蛋白结合，参与调节神经元运动及线粒体形态变化25o而CUMS大鼠海马CRMP2启动子区DNAm显著高于对照组，CRMP2表达降低,磷酸化CRMP2表达增加，CRMP2与-微管蛋白的相互作用减弱26o以上结果均提示成人抑郁症的发病与神经发生和突触可塑性改变密不可分，表观遗传学改变可能是其中重要的病因病理标记。应激反应和HPA轴DNAm变化贯穿抑郁症患者病程始终。成年发病的抑郁症患者NR3C1和S1C6A4的甲基化水平增加，并且具有较低的皮质醇反应271DNAm还可能是抑郁症治疗反应的

12、重要预测因素和疗效靶点。全基因组差异分析显示邛2嵌合蛋白(2-chi-Maerin,CHN2)和JanUS激酶2(Januskinase2,JAK2)基因DNAm水平可以预测成年抑郁症患者抗抑郁治疗反应28o慢性绝望模型(chronicdespairmode1,CDM)小鼠大脑皮质突触支架蛋白Homer1基因DNAm显著增加，皮质和血液样本中Homer1a和Homer1b/c的mRNA表达降低,而在抗抑郁治疗后其甲基化水平降低2912.ncRNAs研究：成人抑郁症ncRNAs研究集中在神经可塑性和神经免疫反应领域，是对抑郁症复杂病因机制的补充。miRNA132在神经组织中高度表达，具有介导BD

13、NF、参与轴突生长、影响突触增殖分化的作用。有研究显示，首次发病于成年期的抑郁症患者外周血白细胞m很NA132表达显著增高，成年期CUMS模型大鼠血液和前额叶皮质miRNA132表达升高，均提示miRNA132可能是控制抑郁症应激诱导的神经元可塑性和神经元存活的关键因素30o神经免疫是抑郁症发病的重要因素，应激可以激活大脑中的小胶质细胞诱发抑郁症状31oZhang等32发现抑郁症患者和抑郁小鼠外周血中的环状RNA-DYM(circu1arRNADYM,CircDYM)水平均显著降低，CircDYM通过抑制miRNA-9活性，导致下游HECT结构域E3泛素连接酶1(HECTdomainE3ubi

14、quitinprotein1igase1,HECTD1)表达增加，引起热休克蛋白90(heatshockprotein90,HSP90)泛素化增加，减少小胶质细胞活化，进而介导应激易感性。3.组蛋白修饰研究：基础研究表明，多元化的组蛋白变化参与了抑郁症的发生和发展。1iu等33发现应激敏感小鼠的内侧前额叶皮质组蛋白巴豆酰化水平较低,同时染色质结构域蛋白CDY1(ChromodomainY1ike,CDY1)选择性上调。提示CDY1可能通过对神经肽VGF的转录抑制来抑制海马神经发生及神经可塑性，最终导致易感个体行为改变。而母婴分离小鼠在青年和中年时期GR表达下降，GR外显子1启动子组蛋白乙酰化降

15、低，组蛋白去乙酰化酶5(histonedeacety1ase5,HDAC5)水平升高34,提示早期生命应激通过GR外显子1启动子的表观遗传变化对GR的表达以及个体的行为产生持久的影响。慢性束缚应激(chronicrestraintstress,CRS)引起小鼠HDAC水平改变，导致前额叶皮质和海马中HDAC1和HDAC4的水平升高，前额叶HDAC6水平降低,海马HDAC6水平升高。而氟西汀和锌联合抗抑郁治疗可逆转海马中上述HDAC变化350此外，部分药物如二甲双服361醋酸盐37可通过增加组蛋白乙酰化或BDNF启动子显著上调BDNF的表达起到抗抑郁的作用。综上所述，我们认为成人抑郁症的发生与诸

16、多表观遗传变化相关，表现在神经突触可塑性、HPA轴和神经免疫反应方面,涉及较多基因的DNAm、ncRNAs、组蛋白乙酰化、组蛋白巴豆酰化等变化，构成抑郁症复杂的病因机制。三、老年抑郁症表观遗传学研究老年抑郁症患者临床上多表现为明确的孤独感和抑郁情绪的躯体化症状,如头痛、腹痛和背痛等80其发病不仅与易感基因多态性相关38,还与衰老及疾病相关的过程如动脉硬化、炎症、内分泌和免疫变化紧密相连，这些变化会损害额叶纹状体通路、杏仁核和海马体的完整性，增加老年群体对抑郁症的易感性39o老年人群免疫功能下降40,氧化应激功能失调41,HPA轴紊乱42,可能通过表观遗传机制使得老年群体在压力环境下具有更高的抑郁敏感性。1.DNAm研究：炎症反应相关基因DNAm有望成为老年抑郁症独特的诊疗标记。HijIS等43耀过对老年人