2023脊髓性肌萎缩症的疾病修正治疗.docx

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1、2023脊髓性肌萎缩症的疾病修正治疗摘要脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种严重的遗传性神经肌肉病，是由于运动神经元存活基因I(SMN1)致病性变异导致的编码产物SMN蛋白缺乏所致。根据患者起病年龄及获得的最大运动功能，SMA分为4个亚型，其中最常见且表型最严重的为SMA1型。自然病程中,大多数SMA1型患儿2岁内死于呼吸衰竭，24型患者均有不同程度缓慢进展的肌无力和肌萎缩。疾病修正治疗问世以前，以康复训练、呼吸及营养支持为主的综合治疗是延缓SMA患者病程进展、提高生存率的唯一手段，但由于未从根本上解决SMN蛋白的缺乏，因此患者无法取得运动里程碑的改善。5年来，先后有3种药物获批用于治疗SMAo越来

2、越多的临床试验及真实世界研究数据表明，疾病修正治疗药物可以有效维持各型SMA患者的运动功能，且可促进部分患者获得里程碑进步，显著降低死亡率。但是，不同亚型、病情和病程的患者对药物治疗的反应可能存在明显差异，因此，选择合适的治疗方案，保证患者生活质量尤为重要。本综述主要讨论SMA治疗方面的最新进展及面临的新挑战。关键词脊髓性肌萎缩症；治疗；进展；不良反应脊髓性肌萎缩症(spina1muscu1aratrophy,SMA)是由于运动神经元存活基因1(SMN1;0MIM600354)双等位基因致病性变异所致，近期有研究报道中国新生儿中发病率为1/9788,人群携带率高达1/50(1-2,是导致2岁以

3、下婴幼儿死亡最常见的遗传病。由于SMN1基因缺失，SMN蛋白表达显著减少，从而导致脊髓前角运动神经元变性，引起进行性肌无力及萎缩。自1995年法国1efebvre等3发现SMN1基因的致病性变异是SMA的主要致病原因后,人们又进一步对SMA的病理生理过程进行研究，尽管SMN蛋白缺乏引起SMA的机制尚不完全明确，但旨在提高SMN蛋白水平的药物已相继问世。2016年12月Nusinersen(诺西那生)的获批，标志着SMA进入了疾病修正治疗(disease-modifyingtherapyzDMT)时代，其后5年里，共3种药物获批治疗SMA。临床试验及真实世界研究结果表明，这些药物可以改善SMA所

4、有亚型的运动功能，不同程度提高患者的生活质量4-7o本综述总结了SMA的分子机制、临床表现及目前的治疗进展，旨在为SMA的临床诊疗提供参考,还进一步讨论了该领域可能面临的新挑战。1、分子机制SMN1基因定位于染色体5q11.2-q13.3,SMN2基因是SMN1基因的同源基因，两者功能差异主要由外显子7中一个碱基(c.840CT)的不同所造成，该变异导致SMN2基因外显子7被剪切，仅产生10%15%有功能的全长SMN蛋白，大部分翻译出无功能截短SMN蛋白。在人群中SMN2基因的拷贝数为08,大多数人存在14个拷贝。在SMA患者中，SMN2基因拷贝数与疾病严重程度呈负相关，即SMN2拷贝数越多，

5、表型越轻81目前尚不明确SMN蛋白缺乏如何引起SMA,但SMN蛋白的许多生物学功能已被阐明。SMN蛋白在所有组织中广泛表达，参与调节RNA代谢的各个方面，其与8种蛋白（Gemin28和Unrip）形成复合物，不仅在核内小核糖核蛋白颗粒、小核仁核蛋白复合物、富含尿苜7的核内小核糖核蛋白（U7SnRNP）等核糖核蛋白的生物发生中发挥作用，还参与了转录后mRNA加工和转运、翻译调节、DNA重组和修复等过程90SMN蛋白也广泛存在于运动神经元的轴突中，参与了重要的神经元生理活动，如神经元细胞骨架维持及其动力学、信号转导、凋亡、内吞、自噬等，从而起到促进轴突生长、维持神经元稳态的作用1012、临床表现及

6、分型根据患者起病年龄及可达到的最大运动功能5MA通常被分为4个亚型,分别为SMA1型、SMA2型、SMA3型和SMA4型。SMA1型为最严重的表型，该型患者在出生6个月内起病，不能达到独坐里程碑，随疾病进展最终出现呼吸和吞咽功能下降，在没有药物治疗及呼吸支持的情况下，大多数1型患者2岁内死于呼吸衰竭或其他严重并发症。SMA2型通常起病时间为618个月，进展较1型慢，可达到独坐里程碑，但不能独走,多数SMA2型患者可活到成年期。SMA3型及4型临床表现相对较轻,患者均可达到独走，肌无力症状通常随年龄增长而加重,部分SMA3型患者最终丧失独走能力11也有学者根据患者起病年龄进一步细化分型，如1型分

7、为1a（即0型，宫内发病Ib和IC型，2型分为2a、2b型，3型分为3a和3b型12o越来越多的证据表明,严重类型的SMA患者可以表现出神经肌肉系统以外的症状，如心血管系统（先天性心脏病、心律失常、心肌纤维化等）13、消化系统（便秘、腹胀、胃食管反流、脂肪肝等）、代谢紊乱（血脂异常、线粒体功能障碍、低血糖、高血糖、胰岛素抵抗、酮症等）等14o随着DMT的开展，SMA患者的表型谱发生了变化，因此，原有表型分类方法将有所改变12o3、DMTDMT是指通过影响疾病的病理生理过程，对该疾病的病程产生有益结局的治疗或干预手段150在过去几年中，SMA的DMT取得了突破性进展，治疗研究主要围绕增加SMN蛋

8、白水平及增加肌肉力量（表1）,其他治疗靶点如稳定SMN蛋白、神经元保护、干细胞治疗等也在动物模型中取得了一定的效果，但仍在临床前研究阶段。3.1 增加SMN蛋白表达3.1.1 NusinersenNusinersen是SMN2基因的剪切修饰剂，是含18个碱基的反义寡核甘酸（ASO）,其通过与SMN2基因上反向调控外显子7表达的序列相结合，抑制剪接因子的作用，使外显子7在剪接过程中被保留，能够产生全长mRNA,翻译出更多全长SMN蛋白。2011年就已在动物试验中证实，通过鞘内注射Nusinersen,可以显著增加SMA小鼠脊髓前角运动神经元中SMN蛋白水平从而改善运动功能和生存率160随后在多项

9、临床试验中，Nusinersen均显示出较好的安全性及疗效，部分患儿实现了超越其自然发育里程碑的进步，绝大多数患儿显示有意义的运动功能评分改善。在一项2期开放标签研究NURTURE,NCT02386553）中发现，症状前开始应用Nusinersen治疗的患儿，可能实现正常发育里程碑171Nusinersen目前已被全球包括中国在内的多个国家批准用于婴儿、儿童和成人SMA治疗，适用于全部类型SMA患者。由于无法通过血脑屏障且有一定半衰期，Nusinersen需要反复通过鞘内注射给药,每次给药剂量为12mg(5m1),分别在第0、14、28和63天予4次负荷剂量，之后每4个月予1次维持剂量。对于接

10、受脊柱侧弯矫形术(如脊柱后路融合术)的患儿，须预留Nusinersen鞘内注射通道,对于合并脊柱侧弯或脊柱后路融合术后患者,可于B超或CT引导下行腰椎穿束K180不同国家及地区接受Nusinersen治疗的真实世界数据表明zNusinersen治疗对各型患者均有运动功能改善作用6,19-20oNusinersen的高剂量临床试验正在进行中，包括一项2/3期临床研究(DEVOTE,NCT04089566)和一项3b期临床研究(ASCENDzNCT05067790)等。Nusinersen的不良反应主要为腰椎穿刺术相关并发症，如头疼、背痛、呕吐等，药物上市后有报道治疗后发生交通性脑积水21。止匕外

11、，在其他ASO的临床试验中曾报道过严重血小板减少症，其中1例出现了致死性颅内出皿221在迟发型SMA患者中进行的3期研究中(CHERISH,NCT02292537),有2例治疗组患儿曾出现显著血小板减少，其中1例患儿出现在Nusinersen治疗的第28、273天23o以上研究中均无关于血小板减少引起出血性事件的报道。在其他ASO中也有关于肾毒性的报道，目前推测可能与反复给药导致的药物累积相关24o在Nusinersen的临床研究中，仅少数患儿在治疗后出现尿蛋白、尿素氮及血清肌肝轻度升高，在真实世界研究中未出现关于Nusinersen肾毒性的报道。ASO引起血小板减少、肾毒性的潜在机制仍在进一

12、步研究中。尽管目前尚未证实NUSinerSen临床研究中的血小板减少及肾功能相关指标异常与药物相关，但基于既往ASO异常的实验室数据，仍建议在基线及每次给药前均完善血小板、尿蛋白、肾功能等检测。目前一项旨在观察Nusinersen上市后安全性的研究NCT04419233）IE在中国进行,计划结束时间为2023年。3.1.2 Risdip1am（利司扑兰）Risdip1am作为目前唯一口服小分子药物，在被批准前就受到广泛关注。其通过选择性与SMN2基因前mRNA中的2个剪接调控位点结合增强U1SnRNP的识别能力同样改变剪切，从而增加全长SMNmRNA和蛋白水平250Risdip1am可透过血脑

13、屏障，在全身组织中广泛分布。Risdip1am目前已在包括中国在内的多个国家批准用于年龄2个月的患者，并于2023年6月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗2个月以下的SMA患儿。其可以通过口服或鼻饲给药，每日1次，药物剂量取决于年龄及体重：2岁的患儿推荐剂量为0.20mg/kg,2岁且体重20kg推荐剂量0.25mg/kg,2岁且体重20kg的患儿推荐剂量5.00mg,在分发给患者前须由医疗卫生专业人员配制成口服溶液。FIREF1SH是一项在SMA1型患儿中开展的开放标签、多中心2/3期临床研究，中国有2个中心参与了其第2部分疗效及安全性研究。2年的研究数据显示,61%的患儿可达到无支

14、撑独坐至少5s,44%的患儿可达到无支撑独坐至少30s,76%的患者费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试得分40分,83%的患儿可无需永久性通气生存260在2型或3型SMA患者中同样可以显著改善运动功能,SUNFISH研究第二部分1年的数据发现Risdip1am组与安慰剂组之间的运动功能32项评估量表总评分相较于基线的变化差异有统计学意义27o另一项研究RA1NBOWFISH于2023年3月公布的中期数据显示所有症状前患儿共6例）在接受至少12个月的Risdip1am治疗后，均实现了无支撑坐、翻滚和爬行，4例患儿实现了独站，3例患儿实现了独走，患儿均可无需永久性通气生存28o在多个RiSdiP1a

15、m临床试验中均未发现严重的不良反应。最常见的不良反应包括发热、皮疹、腹泻、呕吐、便秘等。止匕外，在Risdip1am的一项临床前研究中发现了与药物剂量相关的视网膜毒性,可能与其在色素视网膜细胞中的累积相关（RiSdiP1am具有较高的黑色素结合能力）250因此，在Risdip1am临床研究中也进行了长期的眼科评估，但在所有评估中均未发现治疗相关的视网膜毒性，故在其药品说明中未推荐将眼科检查作为用药常规监测内容。关于Risdip1am长期使用的眼科安全性研究目前仍在进行中。3.1.3 Zo1gensmaZo1gensma是SMN1基因替代治疗药物，通过自我互补的腺相关病毒血清型-9载体，将1个或

16、多个SMN1基因拷贝传递到运动神经元的细胞核，导入基因可持续表达，但不整合至宿主基因组290Zo1gensma是全球第2个被FDA批准用于治疗SMA的药物，尚未在国内应用，目前仅适用于2岁且腺相关病毒抗体滴度50mg/m1的患儿。其优点在于单次静脉注射，无需长期给药，推荐剂量为每千克体重1.1x1014载体基因组。目前该药的多项临床研究尚在进行中，其中SPR1NT研究结果显示，SMN2基因为2拷贝的症状前患者（共14例）在接受Zo1gensma治疗后实现了100%生存（未使用呼吸或营养支持），大部分患者（11/14）实现了正常发育里程碑，并在其扩展研究中依旧保持较好的运动功能30o该药鞘注制剂的部分临床研究（STRONG研究的高剂量组）因鞘注给药后导致动物背根神经节损伤，于2019年10月被叫停，但在已进行的试验（STRONG研究的低、中剂量组）中，SMA3型患者显示出了明显的改善。近期鞘