中国成人偏头痛预防性治疗药物临床对照试验专家共识.docx

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1、中国成人偏头痛预防性治疗药物临床对照试验专家共识偏头痛是全球第2大常见的神经系统失能性疾病，偏头痛的药物治疗临床试验在受试者选择、试验设计和终点评价等诸多方面具有其独特性，与其他疾病存在着显著区别。在国际头痛学会(Intemationa1HeadacheSociety,IHS)的持续推动下，偏头痛的药物治疗临床试验方法不断更新和完善口2,3,4,5,6,71。自首部偏头痛药物对照试验指南颁布以来，近期IHS又更新了成人慢性偏头痛(chronicmigraine)和发作性偏头痛(episodicmigraine)治疗试验指南。随着人们对偏头痛病理生理学认识的逐步提高，临床治疗研究领域也发生了巨大

2、变化。尤其是近年来多靶点特异性分子的引入增加了创新试验设计的需求t81O目前，国际头痛研究开始使用新的设计方法、个性化的终点指标和生物标志物，这些新兴的研究方法促进偏头痛临床研究的快速发展O为推进和规范我国的偏头痛的临床研究，我们借鉴以往偏头痛对照试验的经验和最新的IHS对照试验进展制定我国的偏头痛预防性治疗药物临床对照试验专家共识S31本共识适用于评估药物(包括中药和中成药)和生物制剂在成人偏头痛预防性治疗中的作用，不适用于儿童或青少年研究，也不适用于使用设备进行的偏头痛治疗试验。关于一般临床试验中的问题，应参阅国家药品监督管理局与国家卫生健康委员会组织修订的最新版药物临床试验质量管理规范。

3、偏头痛预防性治疗药物临床对照试验偏头痛的预防性治疗药物临床对照研究用于检测试验药物相较于安慰剂的临床获益,包括对新药或生物制剂的有效性、耐受性和安全性对比与判定。其中，多中心的研究方式，不但能有效减少单中心可能产生的偏倚，也更有助于研究样本的高效入组，并提高结果的普适性。预试验研究，可以为全面研究设计提供重要参考，并为样本量的计算提供参考依据。所有临床试验必须遵循的伦理和安全指南如下：(1)由适当的机构审查委员会或伦理委员会批准；(2)按照赫尔辛基宣言0和药物临床试验质量管理规范S1进行；（3）遵守当地监管机构的规定；（4）在公认的试验数据库中进行前瞻性注册。此外，所有入组受试者在进行任何与研

4、究相关的活动前都必须提供知情同意。建议试验设计者考虑使用获批后的前瞻性登记和开放性或观察性研究来收集关于有效性、耐受性和安全性的长期数据这些登记/研究可包含被排除在随机试验之外的受试者，包括伴有并发症的患者以及使用其他药物和治疗的患者。偏头痛的预防性治疗的目的是减少113,14,15,16：（1）偏头痛日；（2）头痛严重程度；（3）偏头痛发作时止痛药的使用。根据研究需要，研究人群可以根据对现有疗法的不同治疗反应史进行分类（例如：从未治疗、药物治疗中、治疗失败、不能耐受治疗、有药物禁忌证）。预防性治疗的评估必须与适当的对照（通常是安慰剂）进行比较，阳性对照药物也是可以接受的。慢性偏头痛的阳性对照

5、药物选择仅限于优于安慰剂的药物，如托毗酯或A型肉毒毒素。当研究药物有已知的副作用时，推荐使用阳性安慰剂以保持盲态。一、受试者的选择（一）偏头痛的定义1发作性偏头痛的定义推荐：（1）受试者应满足最新版国际头痛疾病分类（IrIterrIatior1a1C1assificationofHeadacheDisorders-3,ICHD-3）有先兆偏头痛或无先兆偏头痛诊断标准切。（2）对于预防性治疗对照试验受试者：即便不符合ICHD-3偏头痛标准，但对偏头痛特异性药物如5-HTib/id受体激动剂（曲普坦类）、5-HTif受体激动剂（地坦类）、降钙素基因相关肽受体拮抗剂（吉泮类）、麦角类有效，受试者仍应

6、该被认为患有偏头痛并有资格入组。慢性偏头痛的受试者应排除。一些成人偏头痛的发作频率在发作性偏头痛和慢性偏头痛之间的阈值上下波动，这可能会使人组复杂化。注；偏头痛预防性治疗临床研究的受试者可以包括无先兆偏头痛、有先兆偏头痛2种类型，但均应满足ICHD-3诊断标准，以避免受试人群的异质性。在有2种发作类型病史的招募者的研究中，治疗的发作类型应基于头痛日记记录的临床特征，进而根据IeHD-3标准进行分型。发作性偏头痛患者的病史应显示为每月偏头痛日15d,且为单侧、搏动性、中度或重度头痛发作，持续472h,并因日常活动而加重，伴有恶心或呕吐，畏光和畏声；在某些情况下头痛前会出现单侧、完全可逆的中枢神经

7、系统症状切】。慢性偏头痛患者每月头痛天数至少达到15d,其中至少有8d是偏头痛日，持续至少3个月对于假定具有预防偏头痛先兆作用的药物，可以在患有偏头痛先兆的受试者中进行专门的试验。2.慢性偏头痛的定义推荐：(1)受试者应满足最新版ICHD-3慢性偏头痛标准切o(2)基线时符合药物过度使用性头痛(medication-overuseheadache,MOH)标准的慢性偏头痛患者可纳入试验，并进行相应分层。对于筛选期、基线期和双盲期的过度使用药物的更换，不应提供说明，以避免混淆结局指标，除非试验性质要求(例如，为研究撤药方案的试验)。注：慢性偏头痛患者中急性止痛药物过度使用很常见坦2。,由于停用过

8、度使用的药物与不同程度的头痛改善相关，如果采用分层随机化来均衡治疗组之间药物过度使用的概率，则可以将MOH的受试者纳入对照试验。受试者可根据过度使用的药物类型例如曲普坦类药物、非甯体抗炎药(nonsteroida1antiinf1ammatorydrugs,NSAIDs)、复方镇痛药进行选择或分层。该推荐意见不适用于过度使用含巴比妥类镇痛药、阿片类药物的受试者，或因药物过度使用导致其他疾病的受试者(如过度使用NSAIDS导致消化性溃疡)，强烈建议这些受试者充分、谨慎地停药。虽然应将这些受试者从常规临床试验中排除，但可将其纳入专门为评估他们而设计的研究中。如果试验纳入MOH受试者，则必须记录基线

9、期和治疗期所有头痛药物的使用情况。需要记录急性药物服用的天数以及治疗期使用的特定药物，并作为次要或三级治疗结局进行评价。如果试验设计包括高频发作性偏头痛受试者(每月1014d头痛)和慢性偏头痛受试者，应该对两个亚组人群进行分层分析。（二）头痛类型1发作性偏头痛推荐：（1）符合慢性偏头痛诊断标准或在过去的12个月里有慢性偏头痛病史的患者应被排除。（2）伴有其他常见原发性头痛类型（例如紧张型头痛）的受试者，如果其他头痛是偶发的（即平均1d/月和12d/年），并且可被受试者或研究者根据疼痛性质和伴随症状从偏头痛发作中可靠地区分出来，则可以入组。（3）应排除诊断为三叉神经自主神经性头痛和神经痛的患者。

10、（4）应排除继发性头痛。注：考虑到偏头痛频率的波动性要求至少12个月的发作符合ICHD-3发作性偏头痛标准，这将确保入组临床试验的受试者不太可能进入自发缓解期。偏头痛患者可能伴有其他类型的原发性头痛，包括紧张型头痛等，但那些不能与无先兆偏头痛切】区分的原发性头痛患者应被排除。2.慢性偏头痛推荐：只要受试者符合ICHD-3慢性偏头痛标准切,就允许出现紧张型头痛样头痛和偏头痛样头痛。如果受试者能够清楚地将其他类型的原发性阵发性头痛（如原发性针刺样头痛）与偏头痛发作区分开来，则允许合并其他类型的原发性阵发性头痛。应排除继发性头痛的患者，但MOH患者可以纳入试验。（三）病程1发作性偏头痛推荐：（1）在

11、纳入研究之前，根据每月平均数据，发作性偏头痛应至少具备12个月病程。（2）应记录发作性偏头痛的起病日期。注：因为偏头痛的诊断缺乏客观体征或生物标记物，而且1年的要求增加了诊断标准的特异性，建议至少1年的病史来排除类偏头痛样的其他头痛类型的患者。病史可能基于受试者回忆或医生对医疗记录的评估。而且，考虑到偏头痛频率的自发性波动116】，要求至少12个月的发作符合ICHD-3发作性偏头痛标准，这将确保入组临床试验的受试者不太可能进入自发缓解期O偏头痛每月至少发作2次，每个月最多有8次头痛发作，这一点降低了那些早期的MOH或慢性偏头痛患者被纳入试验的可能。规定2次偏头痛发作间应间隔48h,有助于明确识

12、别发作，及区别复发，而且可避免对延长的偏头痛发作使用多种治疗方法。对35次连续发作的评估可提供反应一致性的信息，并且可能减弱第一次发作时的安慰剂效应。2.慢性偏头痛推荐：在纳入研究之前，至少具备12个月的偏头痛病程，以尽量减少纳入试验期间可能表现出发作频率自发减少的患者。发作性偏头痛的持续时间也应确定。注：考虑到偏头痛频率的自发波动匕61需要至少6个月的慢性偏头痛，这将确保纳入临床试验的受试者进入自发性缓解期（即他们每月头痛天数可能15d）的可能性较小。（四）筛选期和基线期时限推荐：（1）预防性治疗试验推荐采用前瞻性基线期进行筛选，发作性偏头痛推荐4周的基线期，慢性偏头痛推荐48周的基线期。（

13、2）受试者应将偏头痛相关数据记录在电子日记中。这允许对采集到的数据进行时间标记，并便于远程监控。注：随机化前4周的数据收集，对于识别和排除慢性偏头痛和/或MOH非常重要，对经常服用急性药物但尚不符合MOH标准的受试者也需要进一步评估。应根据基线期对每个头痛天进行分类，以确保偏头痛、很可能的偏头痛和/或对偏头痛特异性急性治疗药物有反应的天数在阈值之内。此外，基线期的头痛日记对于评估头痛特征、是否存在先兆、急性头痛药物使用和受试者对日记的依从性也很重要。虽然目前慢性偏头痛的定义要求每月至少15d头痛，但在对照试验中，基线期和治疗期的数据采集建议时间为4周（28d）。受试者在28d内至少有14d头痛

14、和8d偏头痛症状，可以考虑加入慢性偏头痛药物临床试验。基线期允许研究者通过日记筛查受试者的依从性，28d内超过6d未填写日记的患者应被排除。（五）起病年龄推荐：发作性偏头痛的起病年龄应50岁，慢性偏头痛的起病年龄应65岁。注：50岁后起病的发作性偏头痛非常罕见，但慢性偏头痛可能在发作性偏头痛810年后起病。值得注意的是，与继发性原因或伴随用药相关的头痛风险随年龄增长而增加。（六）入组年龄推荐：预防性治疗的受试者应18岁。注：发作性偏头痛预防性治疗试验中，只有当存在潜在的安全性问题时，才应排除老年受试者。（七）入组推荐：（1）受试者应符合所有预定义试验方案的入组标准，且不符合任何预定义的排除标准

15、。这需要在基线开始时进行记录，并在随机化时再次记录。（2）根据药物临床试验质量管理规范应向受试者明确解释试验的目的、受试者的作用和参与试验可能面临的风险。这个解释必须以一种不夸大安慰剂效应和反安慰剂效应的方式来表述，受试者还应被告知其数据将如何被使用、数据隐私权和退出研究权利。（3）应排除对试验药物类似的化合物（包括辅料）过敏或超敏反应的受试者。注：必须告知受试者严格按照方窠服用研究药物的重要性,应通过药物计数、检查注射器械、电子日记提醒和智能包等方式定期监测方案遵守情况。应报告与纳入标准有关的下列组别特征：平均年龄、体重指数、偏头痛发病年龄、慢性偏头痛发病年龄、头痛天数、偏头痛日、预防性治疗药物使用情况、服用急性药物的天数、急性药物的类型和数量、是否存在先兆和其他原发性头痛。收集和报告的关于入组标准的受试者特征见表Io表1关于入组标准的患者特征人口照件头痛病史用药平均年冬悯头雷起瘠年苗的性觞瑜Se况号月头16K预访住自疗矢败a号月庐头周已不适合预防性治疗b赫先身的曲每月名性用药无K身高先y匕发作百分比gH*jWOS是否存磔田底疾痫:&性用药女共里柄（如抑郁、便后）-注：*医生文件证明的：受性、皱管性和/或禁忌让：-为无双S（八）性别推荐：理想情况下的性别分布应该能反映出发作性偏头痛/慢性偏头痛人群的性别比例。注：在一般人