COVID-19发病机制中的先天免疫通路.docx

《COVID-19发病机制中的先天免疫通路.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《COVID-19发病机制中的先天免疫通路.docx（40页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、COVID-19发病机制中的先天免疫通路抽象的2019年冠状病毒病(COVID-19)是一种以先天免疫系统严重失调为特征的疾病。这一知识来自对C0VID-19患者的大量单细胞组学研究，这些研究提供了有史以来最详细的人类疾病细胞图谱之一。然而，我们才刚刚开始了解在C0VID-19中控制宿主防御和免疫病理学的先天免疫途径。在这篇综述中，我们讨论了对SARS-CoV-2和宿主衍生分子如何激活特定模式识别受体以引发保护性干扰素反应和病理细胞因子反应的新认识，特别关注肺部的急性感染和关键的肺部病理生理学新型冠状病毒肺炎(C0VID-19)：新冠肺炎(COVID-19)：C0VID-19o此外，我们讨论了

2、这些途径如何受到病毒-宿主相互作用和宿主压力感应途径的调节。对疾病机制的深入了解可能会发现治疗C0VID-19和其他新兴病毒感染的特定分子靶点。此外，它将揭示有益保护与引起免疫反应的病理疾病之间的良好平衡。介绍肺和气道进行氧气和二氧化碳的重要交换，也是微生物感染的主要入口(图，A)。因此，它们代表了免疫检测和激活的主要位点。因此，必须在气道中发挥有效和平衡的免疫机制。尽管许多病毒宿主接触发生时没有临床症状或只有轻微疾病（/）,但2019年冠状病毒病（COVID-19）非常生动地提醒我们病毒性气道感染如何导致高死亡率的肺炎，尤其是在老年人中（22）。虽然从流感和其他呼吸道感染中已经知道过度炎症激

3、活是病毒性肺炎发病机制的重要组成部分，但由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的关键COVID-19就是一个极端的例子，揭示了以前未知的现象。这是由于许多因素，包括病毒与宿主的特异性相互作用和宿主免疫反应的调节。尽管关于COVID-19的第一波研究侧重于使用组学技术对患者材料中的表型进行细胞和分子描述，但我们现在开始看到更多数据，这些数据提供了有关细胞类型特异性分子途径和机制的更多信息，包括它们在疾病过程中的作用。有了这些知识，我们开始了解在COVID-19中控制防御和疾病的先天免疫途径。适应性免疫反应已在别处广泛综述（人4）。在这篇综述中，我们讨论了当前关于驱动宿主防

4、御和危重COVID-19患者肺部病理性炎症的先天免疫途径的知识，重点是成人的急性肺部感染。图1。COVID-19发病机制概述。（A）健康的肺：在未感染的肺泡中，发生02-CO2气体交换。上皮细胞（I型和II型肺细胞）是发生气体交换的血-肺泡屏障的中心成分，并分泌表面活性剂以降低局部表面张力。AMs位于肺泡的管腔表面，代表通过吞噬作用和抗原呈递维持体内平衡的核心参与者。（乙）轻度COVID-19：为应对SARS-CoV-2感染，肺细胞和AM可感知病毒，但无法产生大量I型和III型IFNo招募了许多白细胞，包括产生高水平IFN的pDCo与此同时，AMs和pDCs从肺部逐渐耗尽，这与疾病的严重程度相

5、关。最后，许多招募的白细胞，包括巨噬细胞和中性粒细胞，表达促炎介质。（C）严重的COVID-19：广泛的组织损伤和病毒分子导致浸润性巨噬细胞和中性粒细胞过度活化，导致细胞因子过度表达（细胞因子风暴）。这会激活上皮和内皮组织，进一步放大炎性白细胞的流入。中性粒细胞还释放细胞外陷阱（NET）以促进炎症、细胞死亡和微血栓形成。这种过度炎症的微环境可能会通过代谢改变进一步放大，导致抗病毒淋巴细胞的功能失活。广泛的细胞死亡和组织屏障的破坏可导致液体流入和02-CO2阻塞气体交换，进一步加重患者的呼吸功能不全。红细胞，红细胞；ROS,活性氧。AHealthylungEndothelialcellLeuko

6、cyteCriticalCOVID-19InflamedendothelialcellsGapformationM.macrophage学分：A.MASTIN/祥学免疫学在查看器中打开当前关于COVID-19发病机制的知识C0VID-19肺炎的主要特征是低氧血症，在严重的情况下会发展成危及生命的急性呼吸窘迫综合征，伴有肺泡水肿和氧气-二氧化碳交换的极度损害，这种情况与呼吸衰竭的高风险相关(N)0此外，重症C0VID-19患者发生肺微血栓形成的频率很高，长期肺损伤和纤维化的风险增加(5)o严重的C0VID-19的特征是过度的炎症反应，包括大量的细胞因子表达，可以在肺部和血液中检测到(6)o这种反

7、应涉及广泛的免疫细胞，包括巨噬细胞和中性粒细胞，它们感知病原体和受损的自身结构，随后诱导炎症介质。此外，上皮细胞和内皮细胞有助于炎症反应，并受到感染/炎症诱导的细胞死亡(图1,B和C)oC0VID-19中的细胞因子发挥抗病毒和炎症活性，还直接促进疾病相关过程，例如上皮细胞死亡和免疫血栓形成(6)o细胞因子的诱导和功能都受到局部微环境因素的高度影响(图2)。细胞因子在模式识别受体(PRR)下游被诱导，PRR可感知病毒分子病原体相关分子模式(PAMP)或与体内平衡紊乱相关的宿主分子危险相关分子模式(DAMP)(7,8)o这引发了一场细胞因子风暴，促进了“病毒性败血症”，即在C0VID-19重症患者

8、中观察到的多系统免疫失调(6,9-11)o这种SARS-CoV-2诱导的病毒性败血症包括许多促炎细胞因子，例如白细胞介素6(IL-6),IL-8、肿瘤坏死因子-a(TNFa)、干扰素-丫(TFNy)和IL-17,细胞因子水平与疾病严重程度相关()。此外，IL-6、IL-8、TNFa和存活率之间存在负相关(生)，进一步突出了过度炎症反应在促进疾病中的潜在致病作用。相比之下，作为先天性抗病毒反应的核心部分的I型IFN(IFNa/B)和TTT型IFN(IFNy)反应在COVID-19患者中减弱和延迟，并且仅在一小部分患者中观察到，因为他们发展为危重病()。这与在重症患者中观察到的炎症细胞因子升高形成

9、对比(以)。正如稍后将讨论的，这些观察结果可能表明I型和in型IFN在C0VID-19发病机制中具有双重作用，即早期保护和晚期疾病放大。图2oSARS-COV-2感染期间细胞因子诱导的原理。细胞因子主要是响应PRRs诱导的。细胞因子表达的模式、程度和持续时间受许多因素影响，包括病毒载量和组织损伤、宿主反应的病毒调节、组织微环境中细胞类型的组成和代谢改变。细胞因子使细胞与细胞之间的交流成为可能，从而形成抗病毒和炎症反应。对SARS-CoV-2感染产生先天性抗病毒反应的中心细胞因子是I型和III型IFN(IFNa/p和IFNX),而包括IL-6、IL-8、TNFa和IFNy在内的许多细胞因子是参与

10、关键COVID-19的细胞因子风暴。SARS-CoV-2andcellular materialsPAMPsandDAMPSLeukocyterecruitmentMetabolicalterationsVirus-hostinteractionsPRRe.g.,Type I andIII IFNsImmuneexhaustione.g.JL-6,IL8,TNFa,andIFN7e.g.fIL-10InflammationViralreplication学分：A.MASTIN/祥学免疫学在查看器中打开巨噬细胞和单核细胞骨髓细胞，包括常驻肺泡巨噬细胞（AM）、单核细胞、单核细胞衍生巨噬细胞（MD

11、M）和过渡型MDM,代表C0VID-19肺中肺泡腔中的主要细胞成分（比）,巨噬细胞在发育中发挥核心作用关键的C0VID-19（图1、B和C）o几项研究报告称，被认为具有维持体内平衡功能的AMs在严重疾病中从支气管肺泡灌洗液（BAL）中耗尽，而在重症C0VID-19患者的BAL液中，促炎性MDM含量丰富（16,77；）。因此，虽然轻度疾病的特征是肺部存在抗炎、前噬细胞和抗原呈递巨噬细胞，但关键的COVID-19会导致高炎症巨噬细胞富集（互）。这涉及许多促炎趋化因子和细胞因子的表达，包括IL-1B、IL-6,IL-8、CXCL10和TNFa（16-18）0重要的是，分析血液和BAL液细胞确定了五个

12、不同的肺单核细胞/巨噬细胞亚群，它们代表了C0VID-19中细胞因子和炎症基因表达的主要贡献者（。其中包括称为Macro_c2-CCL3L1的巨噬细胞亚群，其特异性表达CCL8、CXCL10/11和IL-6,以及称为Mono_cl-CD14-CCL3的单核细胞亚群，其大量表达IL-18、CCL20、CXCL2、CXCL3、CCL3、CCL4和TNFa（18）oC0VID-19肺巨噬细胞的基因表达谱（15）也显示出与其他巨噬细胞过度活化疾病的报道重叠，例如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）和巨噬细胞活化综合征（15）o这些病症的特征是噬血细胞增多症（即，红细胞被活化的巨噬细胞吞噬）、全身性炎

13、症、发热、血细胞减少、高铁蛋白血症和高脂血症，这可能是由于细胞毒性T细胞功能的罕见遗传缺陷或继发于感染或风湿病引起的。（19、20_未来的工作应寻求揭示C0VID-19中肺巨噬细胞与这些疾病之间的异同。关于C0VID-19患者的循环单核细胞，人类白细胞抗原-DR同种型（HUV-DR高）CDllc高炎症性单核细胞在轻度屐力）-空中积聚，但在重症患者中耗尽（19、21-24上。相比之下，HLA-DR低S100A高单核细胞在关键C0VID-19中含量丰富、22）o尽管HLA-DR高CDllc高单核细胞表达IFN刺激基因（ISG）和共刺激分子，因此与解决反应相关，但HLA-DR低S100A高单核细胞表

14、达警报素和促炎细胞因子，并可能导致恶化和免疫耗竭反应（/，眼）。最后，巨噬细胞和单核细胞的过度活化导致与上皮细胞和T细胞的广泛相互作用（18,25,26）o这有助于它们的抗病毒活性以及这些细胞亚群的病理相关功能障碍。中性粒细胞据报道，对C0VID-19发病机制至关重要的第二种细胞类型是中性粒细胞（图上）o在感染的肺中检测到大量中性粒细胞吸引趋化因子的表达，包括IL-8,中性粒细胞的流入和中性粒细胞激活细胞因子ILT7的水平与疾病严重活度相关（12、25、27-29）。这些中性粒细胞显示出激活和免疫代谢改变的标志物，血细胞分析显示它们具有不成熟的表型（叁，30,/），提示紧急骨髓生成。例如，在重症C0VID-19（32）患者的肺部发现了由释放的中性粒细胞DNA和相关蛋白组成的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）,据报道可诱导肺上皮细胞凋亡（鲤）和有助于免疫血栓形成（段）。其次，中性粒细胞在关键的C0VID-19（21）中大量释放蛋白质S100A8/A9,它可以作为DAMPO这些释放的因子可能是PRR信号传导的中心触发因素，并有助于免疫病理学。最后，来自C0VID-19细胞的粒细胞髓样抑制细胞抑制T细胞诱导的IFNy产生，从而阻断重要的抗病毒效应机制（34）。嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞