SARS-CoV-2 疫苗在恒河猴婴儿中引发持久的免疫反应.docx

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1、SARS-CoV-2疫苗在恒河猴婴儿中引发持久的免疫反应婴儿恒河猴的SARS-CoV-2疫苗接种各种SARS-CoV-2疫苗在成人和12岁以上儿童中显示出显着疗效，但这些疫苗是否对婴幼儿提供保护仍不清楚。在这里，Garrido第用基于mRNA的SARS-CoV-2疫苗（类似于Moderna疫苗）或S蛋白加TLR7/8激动剂疫苗为婴儿恒河猴接种疫苗。两种疫苗均诱导中和抗体滴度、记忆B细胞反应和SARS-CoV-2特异性CD4持久的T细胞反应，同时限制了疫苗相关的毒性。这些数据与已发表的工作一致，这些工作提出这些类型的反应与SARS-CoV-2保护相关。总之，这些数据表明SARS-CoV-2疫苗，

2、尤其是基于mRNA或蛋白质的疫苗，将在婴儿中诱导强烈的抗SARS-CoV-2免疫力。抽象的将婴儿纳入SARS-CoV-2疫苗推广对于预防儿科SARS-CoV-2感染的严重并发症和限制传播非常重要，并且可能通过全球儿科疫苗计划实施。然而，免疫功能的年龄依赖性差异需要在儿科人群中仔细评估新型疫苗。为了实现这一目标，我们评估了两种SARS-CoV-2疫苗的安全性和免疫原性。两组8只婴儿恒河猴(RM)在第0周和第4周肌肉内接种稳定的融合前SARS-CoV-2S-2P刺突(S)蛋白，该蛋白由封装在脂质纳米颗粒(mRNA-LNP)中的mRNA编码或纯化的S蛋白质与3M-052(一种合成TLR7/8激动剂)

3、混合在角鲨烯乳液中(蛋白质+3M-052-SE)。两种疫苗都没有引起不良反应。两种疫苗都引发了与RBD、氨基末端结构域、S1和S2、ACE2阻断活性和高中和抗体滴度的高强度IgG结合，均在第6周达到峰值。到第4周检测到S特异性记忆B细胞，而S特异性T细胞反应主要是产生IL-17,IFN-y或TNF-ao抗体和细胞反应在第22周内保持稳定。mRNA-LNP疫苗的免疫反应与ModernamRNA-1273疫苗在成人中引发的免疫反应相似。S-2PmRNA-LNP和Protein-3M-052-SE疫苗在婴儿RM中具有良好的耐受性和高度免疫原性，为儿科SARS-CoV-2疫苗提供了概念证明，该疫苗具有

4、持久免疫的潜力，可能会减少传播SARS-CoV-2并减轻COVID-19对健康和社会经济的持续影响。介绍自2019年出现以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)已感染全球数亿人，并造成超过350万人死亡。需要采取安全有效的措施来限制传播并减轻公共卫生和社会经济影响SARS-CoV-2感染的爆发促使有希望的候选疫苗进行了前所未有的疫苗开发。两种mRNA疫苗，mRNA-1273(Moderna)(1,N)和BNT162b2(Pfizer-BioNTech)(3,4),已获准在美国紧急使用，以防止成人感染SARS-CoV-2o两者都是安全的，可诱导中和抗体(Abs),并提供高达95

5、%的疾病保护。此外，基于牛津/阿斯利康腺病毒的ChAdOxlnCoV-19(AZD1222)(5),强生Ad26.COV2.S疫苗(JNJ-78436735)(6),以及第一个基于蛋白质的SARS-CoV-2疫苗NovavaxNVX-CoV2373佐以基于皂普的Matrix-M(7,8),已获准用于成人。伦理和安全风险需要对儿科人群中的新型疫苗进行仔细评估。一般来说，疫苗测试以年龄递减的方式进行，从成人开始，然后是青少年，最后是儿童和婴儿(g)。BNT162b2mRNA疫苗现已获准用于12岁及以上的青少年，并已针对6至12岁的儿童进行试验(NCT04816643)。ModernamRNA-12

6、73疫苗已接近批准用于12岁及以上儿童。Moderna和Pfizer都已启动临床试验，其中包括6个月大的婴儿(分别为NCT04796896和NCT04816643)。儿科SARS-CoV-2疫苗接种的重要流行病学影响在于通过全球儿科疫苗计划限制传播和易于实施。在大流行初期，预防儿童感染SARS-CoV-2的疫苗不是优先事项，因为感染率和发病率明显较低。在大多数儿童中，SARS-CoV-2感染只会导致相对轻微的疾病。尽管如此，一些儿童会出现严重症状，例如多系统炎症综合征，需要住院治疗，有时甚至会导致死亡（星-14）oSARS-CoV-2感染的严重并发症不成比例地影响少数族裔和种族的儿童，扩大了美

7、国儿科护理中的健康差异（15,16）o尽管儿童的传播效率可能低于成人，但儿童的病毒传播，即使在无症状的情况下，也有记载（2Z，18）。因此，如果儿科疫苗接种停止，儿童有成为主要病毒宿主的倾向。后一种潜力尤其令人担忧，因为具有更高传播率的新SARS-CoV-2变体正在出现，并且SARS-CoV-2更有可能在人群水平上持续存在。尽管数据稀少，但据报道，儿科感染率的增加似乎与新变异的出现同时出现（J9,20）o儿科疫苗接种的有益影响有充分的优先权。儿童以许多其他方式遭受SARS-CoV-2大流行。直到几年后，我们才能知道由于学校关闭和虚拟学习而造成的教育损失的确切负担。学校停课意味着许多儿童被剥夺了

8、社交互动、食物来源和安全场所（红-翳）。儿童的抑郁和焦虑急剧上升，这些不同因素的长期心理健康负担难以评估。学校停课也导致许多家长，尤其是女性家长失去工作。儿科SARS-CoV-2疫苗至少可以减轻部分社会成本。这些综合数据强调了让儿童接种SARS-CoV-2疫苗的重要性（劣-红）。然而，疫苗引发的免疫在成人和婴儿之间存在差异综述于（经）,对碳水化合物抗原疫苗（丝）的反应受损，但对基于亚单位的疫苗（例如乙型肝炎）的体液免疫程度较高（四）生命早期。因此，评估婴儿SARS-CoV-2疫苗的免疫原性至关重要。为了实现这一目标，本研究旨在评估稳定的融合前SARS-CoV-2刺突（S）疫苗在相关动物模型中以

9、脂质纳米颗粒包裹的mRNA或佐剂亚基蛋白的形式提供的安全性和免疫原性。鉴于与人类在发病机制和宿主免疫反应方面的相似性，包括恒河猴（RM）在内的非人类灵长类动物（NHP）是SARS-CoV-2研究的重要模型（&）。人类SARS-CoV-2候选疫苗V32-35）的成人NHP研究结果与临床试验结果密切相关，其他传染病的婴儿NHP模型密切反映人类婴儿的反应。36、37九_我们小组的数据支持婴儿疫苗引发的针对HIV包膜（Env）的抗体的量级可能高于成人引发的抗体（）。我们还证明，婴儿RM对HIVEnv蛋白疫苗接种产生高强度的Ab反应（_J9），并且外周和粘膜B细胞反应可以在以后的生活中得到增强（_40）

10、0本研究的主要目标是通过提供两种SARS-CoV-2疫苗是在婴儿RM中安全且具有免疫原性。我们研究的第二个目标是评估疫苗诱导的免疫反应的持久性，因为缺乏这方面的数据。尽管在研究设计不同的研究之间进行比较时存在一些固有的警告，但婴儿RM对两种测试的SARS-CoV-2疫苗的免疫反应似乎在成人RM报告的疫苗诱导免疫反应范围内（丝，41）和人类（N，42,43）o结果研究设计和疫苗安全性中位年龄为2.2个月的婴儿RM,对应于9个月大的人类婴儿（44），在第0周和第4周用脂质纳米颗粒中编码稳定的融合前SARS-CoV-2S-2P蛋白的30ugmRNA进行免疫（mRNA-LNP；n=8）或15ugS-2

11、P与3M-052-SE.Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂混合在稳定的乳液中（蛋白质+3M-052-SE；=8）（图1和表1）。在接种疫苗前（第0周）收集血液和唾液；第一剂疫苗后4周（第4周）；加强疫苗接种后2周（第6周）；在第8周、第14周、第18周和第22周。在第6周对淋巴结（LN）进行采样（图1）。SalivaSalivaSalivaSalivaVaccineVaccine 2 weeks 4 weeks10 weeks 14 weeks 18 weeks(prime)(boost) after boost after boostafter boost after boost a

12、fter boostSalivaSaliva SalivaLymph node图lo研究设计:评估两种SARS-CoV-2疫苗在婴儿RM中的免疫原性。婴儿RM（研究开始时的中位年龄为2.2个月）在。周和4周时用脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）中的30pigmRNA编码S-2P（美国国立卫生研究院疫苗研究中心）或1511gS-2P蛋白与3M-052佐剂（一种TLR7/8激动剂）配制而成的稳定乳剂（3M-052-SE）o每组由八只动物组成。在第0、4、6、8、14、18和22周收集血液和唾液样本，并在第6周进行LN活检。在查看器中打开疫苗组动物编号性别wo岁（月）图形符号蛋白质+3M052-SE蓝

13、色:1令吉男性2.6实心圆RM2女性2.4开圈RM3男性2.3实心三角形wo岁图形疫苗组动物编号性别（月）符号RM4女性2.3开放三角形RM5RM6RM7RM8mRNA-LNPRM9RM10RM11RM12女性2.2打开倒|三角男性2.1实心倒三角形女性2.0打开钻石男性1.6填充钻石红色的:女性2.5开圈男性2.4实心圆男性2.4实心三角形女性2.3开放三角形W0岁图形疫苗组动物编号性别（月）符号13令吉男性2.2实心倒三角形RM14女性2.1打开倒三角RM15男性2.1填充钻石RM16女性2.1打开I钻石展开了解更多lo研究动物概述。在查看器中打开每天监测动物的不良事件。未观察到局部注射部

14、位或全身不良反应。动物的血液指标正常（表S1）。动物体重增加与足够的液体和营养摄取以及正常的婴儿生长一致（图S1）（道）。实施儿科SARS-CoV-2疫苗的一个主要安全问题源于早期呼吸道合胞病毒疫苗观察到的不良事件，这些不良事件部分归因于T辅助2（TH2）偏向反应（丝，/）。因此，我们在免疫前或免疫后测试了血浆样本T2白细胞介素4（IL-4）和IL-13或TH的变化1IL-2和干扰素-y（IFN-y）细胞因子（图S2）o蛋白质组的动物RM31）在两个时间点的所有细胞因子检测均为阳性；在第0周时在mRNA-LNP受体RM11中也检测到细胞因子，但在第6周时低于定量限。一般而言，两种疫苗似乎都不会诱导全身Th2或Th1反应（图S2），进一步支持良好的安全性。婴儿血浆和唾液抗体对SARS-CoV-2疫苗接种的反应在mRNA-LNP和Protein+3M-052-SE疫苗的疫苗初免后观察到与S-2P蛋白结合的血浆免疫球蛋白G（IgG）,并在第二次免疫后增加（图2）0尽管Ab水平在第8周下降，但mRNA-LNP从第8周到第22周仅轻微下降S-2P特异性TgG曲线下面积中位数（AUC）和95%置信区间：7.0（6.2,8.3）至5.4（4.2,7.7）或蛋白质+3M-052-SE11.0（9.5,11.7）至9.4（8.6,10.5）疫苗接种者