仿制药质量标准制定流程.docx

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1、仿制药质量标准制定流程概述在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定。质量研究项选择及初步确定质量研究项目的选择及方法初步确定：可称为质量标准草案的初步建立（此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。1、遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选

2、用标准中收载的检测方法。2、若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要特别注意的是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。判定标准：有杂质对照品时系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。3、质量标准草案的初步建立质量标准的方法学验证具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。1、质量标准的初步验证（在中试之前完成）在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料

3、相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质

4、量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离,同时也反映出质量研究的开展过程。出具三批小试样品的检验报告书O2、系统的方法学验证在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。验证项目（品种及剂型不同检测项目不同）：性状；鉴别（理化鉴别和光谱鉴别）；一般检查项（按中国药典制剂通则）；微生度检测（需进行完整的方法学验证试验）；溶出度，有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。其中重点是有关物质和含量的方法学验证。3、有关物质

5、验证的内容有（1）系统适用性：取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。有已知杂质并且杂质对照品可获得的：配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%,保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。（2）专属性：空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、强氧化、强酸、强碱等）、己知杂质定位试验、峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）。（3）检测限与定量限：一般采用

6、信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1,为定量限；信噪比为3：1,为检测限。（4）线性关系试验：至少要做五个浓度，如60%80%、100%、120%140%（相对于自身对照浓度）的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取已知杂质对照品另作线性关系试验，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。（5）精密度：只做重复性和中间精密度即可。（6）溶液稳定性：（7）准确度：一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。讨论：有关物质的检测中，要检测的是杂质，而不是原

7、料。因此，认为在有已知杂质对照品，并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候，方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开,不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时才用原料代替。在做强制降解试验时，建议同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的,如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验（均约10%）,这样可以直观比较两者的降解途径是否一致；降解物是否有差异；检查方法对两者的专属性差别（由于拟定的

8、方法多是原研药的检测方法）。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。4、关于强制降解试验中物料平衡的问题首先，降解强度为10%左右，不超过10%。有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。做峰纯度检查（二极管阵列检测），二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况（按具体品种而定）。计算方法：通过与正常样的总峰面积对比。具体做法：建议取一定量的样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个因素的降解试验，再与此母液做的正常样进行对比，这样做出的结果才可靠。出具三批中试样品检验报告书。质

9、量对比研究（中试产品）质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。1、溶出曲线对比研究一般采用在四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f250）来比较原研药和仿制品的曲线相似性。注意事项：用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内。计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率85%（缓释80%以上）以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。除0时外，

10、第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%,自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%o如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。2、杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。要求如下：如果研制产品中杂质的含量超出了

11、国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不高于被仿制药。否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。3、检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进行对比研究。质量标准的制定结合对比研究结果、稳定性研究结果制定1）可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及参考文献，增加必要的检测项目。2）检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循“就高不就低”的原则。4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。参考来源：1药品质量生产管理规范2010修订版药品注册管理办法附件二