基于循证医学原则中医药治疗稳定型冠心病的临床研究.docx

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1、基于循证医学原则中医药治疗稳定型冠慌的懒喉文中所载药方和治疗方法请在医师指导下使用。目录前言11 .评价治疗措施的金标准一一随机对照试验12 .开展随机对照研究的信心来源一一扎实的研究基础23 .临床试验成功的保证一一科学严谨的研究设计23.1. 样本量估计23.2. 随机33.3. 双盲33.4. 结局评价44 .防治冠心病回顾与展望64.1. 概述64.2. 活血化瘀药物治疗冠心病心绞痛74.3. 活血化瘀干预介入术后冠心病84.4. 益气活血、化浊通腑法防治急性心肌梗死104.5. 活血解毒降低冠心病稳定期心血管事件114.6. 精准医学指导中医血瘀证研究12参考文献13刖百药物治疗仍是

2、稳定型冠心病的基础治疗策略。尊重循证医学原则，合理选择治疗药物，有助于为患者提供更优质的医疗服务。中医药治疗虽然已被广泛用于稳定型冠心病的治疗，但普遍缺乏高水平循证证据的支持，亟待在多中心、大样本人群中进行评估，为指导临床规范用药提供证据。1 .评价治疗措施的金标准一一随机对照试验循证医学掀起了临床医学的深刻变革，使临床医学从经验向实证转变，强调用客观证据来指导临床决策。随机对照试验是目前国际上公认的证据级别最高的临床研究证据，是评价干预措施效果的金标准，多中心、双盲、随机临床试验是临床研究的主流。运用循证医学方法开展多中心临床随机对照试验研究，总结疗效确切、特色鲜明的中医临床用药经验非常必要

3、。由中国科学院院士、复旦大学附属中山医院教授葛均波领衔开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、大型中医药循证研究一一MUST研究，科学地评价了麝香保心丸治疗慢性稳定型冠心病患者的疗效、安全性和远期心、脑血管事件发生率，为中医药治疗稳定型冠心病的疗效提供了客观证据。2 .开展随机对照研究的信心来源扎实的研究基础联合使用阿司匹林和他汀类药物是降低稳定型冠心病患者心血管事件风险的标准二级预防方法，但患者依然存在较大的残留心血管风险。麝香保心丸是治疗冠心病的代表中成药，在治疗胸痹心痛名方一一苏合香丸的基础上，进行了组方和剂型的优化，研制而成。自1981年上市以来，大量的基础和临床研究证实其具有扩张冠状动

4、脉、保护血管内皮、抑制血管壁炎症、促进治疗性血管新生等作用机制3.6。既往单中心研究证实，长期应用麝香保心丸可明显减少稳定型心绞痛患者临床事件的发生。基础实验和临床研究的结果，增强了遵照循证医学原则评价麝香保心丸治疗稳定型冠心病有效性的信心。3 .临床试验成功的保证科学严谨的研究设计3.1. 样本量估计样本量估算是研究设计的必备环节。理论上讲，验证某一干预措施与对照组之间的差异时，样本量越大则试验结果越接近于真值，其结果就越可靠。但事实上，临床试验的样本量不可能做到无限大，确定符合统计学检验水准要求的最适合的样本量，有助于研究者用最合理的资源发现有意义的临床差异。MUST研究参考ACTION、

5、EUROPA、HOPE等大型临床研究的结果进行推算,如果事件的整体发生率每年为5%,两年为10%,麝香保心丸估计降低30%的事件发生风险，那么，预计每组需要1353例样本量，两组为2706例。研究最终实际纳入2673例（安慰剂组1331人、麝香保心丸组1342人），覆盖全国22个省、直辖市和自治区，共97家三级医院。3.2. 随机临床试验中的随机化包含两层意思：一是指随机分配方案的产生，二是对该随机分配方案在实施分配期间进行隐藏。由于是多中心试验，MUST研究采用了基于不同中心的区组随机设计，随机产生2700个随机号码，试验组、对照组各1350个，相关人员根据随机号码，对试验药和安慰剂进行编盲

6、，试验期间盲底不得拆阅，这样保证了病例在各个中心里的随机，避免病例数少的单位所出现的病例分布不均衡情况。研究也显示，试验组和对照组在年龄、性别、身高、体重、病史及基础用药和西雅图心绞痛量表（SAQ）评分等方面没有统计学差异（如图1）O安息剂组（n=1327）R香保心丸组(n=1335)男性.n(%)935(70.5)951 (71.2)平均值（SD）63.7 (9.9)63.9 (9.8)年龄.岁65r n (%)645 (48.6)639 (47.9)CAD病史，平均侑（SD）,年3.0 (3.7)3.0 (3.8)BMI.平均值(SD), kg/m224.53.024.5 3.0收缩压.平

7、均值（SD）, mm Hg127.6 (124)127.9 (13.0)平tSXH(SD), mm Hg76.0 (8.4)75.8 (8.4)I与血压764 (57.6)742 (55.6)、俣性胃焉417 (33.5)445 (35.7)病史.n (%)磁尿病376 (28.3)340(25,5) y百9(0.7)10 (0.7)心力直竭3 (0.2)5)安则组(n=1327)南香保心丸组（n=1335）时司匹林1322(99.6)1331 (99.7)他5J类药物1238 (93.3)1237 (92.7)R爰体阻忌剂981 (73.9)997 (74.7)三毗格田|674 (50.8)

8、702 (52.6)臂督，钙通道*In /o）463 (34.9)480 (36.0)单硝酸异山梨幅416(31.3)426 (31.9)395 (29.8)377 (28.2)乙酰胆用葡酹抑制剂381 (28.7)379 (28.4)杭心蛟麻药物78 (5.9)68 (5.1)身体笠阳泮分81.1 (17.1)80.1 (17.4)心坳襁向性评分61.0 (22.8)62.5 (22.8)平湍SD）心蛟病发作频率评分823 (20.1)82.3 (194)治行送食度评分74.0 (15.0)73.5 (14.9)对疾旃的认知泮分59.4 (20.8)59.8 (20.0)第3页共14页图1研

9、究人群基线特征平衡3.3.双盲盲法是临床试验中控制并减少偏倚、提高研究科学性的重要手段，是评价试验质量的重要标准之一。盲法的实施可以通过设计安慰剂来帮助实施。MUST研究遵循国际惯例，采用双盲（患者和给予治疗的医务人员均不知道接受或给予何种治疗）的方法。对照组采用安慰剂联合标准治疗，试验组采用麝香保心丸联合标准治疗（如图2）o所有患者进入28天篇选期，在此期间根据指南接受建定型CAD的标准治疗,停服心血管类中成药在0、1、3、6、9.12、1卿24个月时进彳诵访安慰剂组（2女，3加日.每餐后约30min温开水吞服）JM保心丸组+喃保心丸（2粒次3次/日.每餐后约30min温H水吞服）图2服药方

10、法3.4.结局评价临床终点事件按照其重要性和客观性分为硬终点和软终点，既往很大一部分中医药的临床试验采用临床症状等“软指标”作为疗效指标，缺乏长期随访所获得的“硬终点”，如生存率、病死率、致残率等。MUST研究兼顾MACE的“硬终点”，以及体现患者感受的“软终点”SAQ。所有终点事件均由陈可冀院上领衔的终点事件评审委员会进行独立审定。结果显示，主要研究终点MACE方面，试验组与对照组经过2年治疗后的MACE发生率分别为1.9%和2.6%。其中，K-M曲线18个月后逐渐分离，24个月时试验组的MACE发生率较对照组降低26.9%（如图3）,提示麝香保心丸长期作用的特点，为麝香保心丸长期治疗冠心病

11、的方案提供了有力支持。Kaplan-Meierffi线显示，在标准治疗基础上联合磨番保心丸，治疗18个月后曲线分置1.与安慰剂组相比，治疗2年后麝香保心丸组的MAC吸生率降低26.9%2.与安慰剂组相比，每1000例CAD患者，廨香保心丸组平均每年减少3.5起无MACE事件发生率随访时间（月）致死性卒中图3主要疗效终点亚组分析显示，麝香保心丸用于女性患者和BMI24kg/m2的患者可显著降低MACE事件的发生风险（如图4）,表明麝香保心丸在女性以及BMI(n-1327)6515/63920/645版男性24/95125.935女性238410392f-HR(95%Cl)Pvalue(Manta

12、i-HaenszebLog-rank(Mantel-Coxi0.718(0.333-1.550i0.399075810390-1.46810.4090.94410.539-1.65410.8420266i0.086-0826j022BMI242072720744糖凝9/34014/376高血压18/74220764雌疑54457/417颠0/100；9心衰0/50/3基础用药阿司匹林26.130435/1301他丁类23/122234/1229阿司匹林+他汀类23120034/1211尢阿司匹林和他二类0,9880.412i0.175-0.970l.1 no? in A4c.1 onqi0.0

13、42A QW 0713(0.314-1,618)0.419 0.927 (0.490-1751)0.815 0.669(0.215-2.07710.487Undefined0.999Undefinedcm .八.4 4 0 4 one .0.999CCSk0.741 (0.448-1.22510.242-0.681 (0.405-1.145)0.147-0.683(0.406-1.149)0.15 Undefined0.99900.511.5175第6页共14页图4主要疗效终点亚组分析次要研究终点SAQ方面，结果显示长期服用麝香保心丸可显著改善患者的心绞痛发作频率和稳定性评分（如图5、图6）,表明麝香保心丸可以有效缓解患者症状、显著提升患者生活质量。 x2去4周内，胸璃、的平均发ft次裁，o24JR/S 1-3OO1-2!71So 无发作过去4%内,*.羽恁*总至柩00能用明荃亮吨（如衲酸甘石）平均次敷？a249 13板a23/jba1一次席| vxa 无发作注：此媾度得分0100.评分越高代表更畲