质量源于设计在美国复杂仿制药监管中的应用.docx

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1、质量源于设计在美国复杂仿制药监管中的应用美国现行的仿制药审评体系是自1984年颁布的Hatch-Waxman法案确立的。该法案对仿制药的规定，主要针对结构相对简单的小分子药物，并没有将复杂仿制药考虑在内，全球也尚无一致的复杂仿制药监管和评价共识lo美国FDA致力于此类仿制药的科学评价研究，倡导将“质量源于设计(Quality by Design, QbD)”理念应用于复杂仿制药监管，监管路径已逐渐明晰。1复杂仿制药的定义及分类仿制药需要证明与参比制剂药学等效(pharmaceutical equivalence , PE)和生物等效(bioequivalence, BE)才能获批上市,研发难度

2、因参比制剂而异。复杂仿制药是复杂参比制剂的仿制版本。因复杂药物理化特性难以被完整表征，血浆药代动力学参数也难以确定药物吸收程度和速度，复杂仿制药的研发和技术审评给监管机构带来了新的挑战。复杂药物按活性成分来源分为生物制品和非生物制品2,监管机构对这两类药物的上市许可确立了各自独立的申请路径。本文只讨论通过简略新药申请(abbreviated new drug application, ANDA)途径提交的非生物复杂仿制药药研公众号整理排版。网络11月I生物大分子抗体药物分析方法开发验证、质量控制及IND申报中的CMC策略仿制药使用者付费法案(Generic Drug User Fee Act,

3、 GDUFA)要求FDA和仿制药生产商遵守某些要求和承诺，详细内容记载在立法随附的GDUFA承诺书中3o FDA在2016年5月12日发布GDUFA U承诺书，承诺在GDUFA U期间通过将复杂药物分类促进复杂仿制药监管。依据复杂药物的类别划分复杂仿制药的类别，包括：具有复杂活性成分的产品,如肽、高分子化合物、活性药物成分(active pharmaceutical ingredient, API)复杂混合物和天然来源成分；具有复杂给药途径的产品，如乳膏或凝胶等局部作用药物；具有复杂剂型/制剂的产品，如脂质体、胶体和混悬液；复杂药械组合产品，如肾上腺素自动注射器和鼻用气雾剂40为保证复杂仿制药

4、的安全性和有效性，制药企业和监管机构应当合作解决监管挑战，探索更合适的监管路径。2复杂仿制药监管的必要性1984年颁布的Hatch-Waxman修正案确立了仿制药的审评框架，但当时大多数药物都是结构相对简单的小分子药物，通常很容易通过传统方法(如BE研究等)进行描述和评价。多数情况下，一种药物的活性与它进入血液的速度及其在血液中停留的时间直接相关，所以该药物可能会对其作用部位产生预期的效果。与之相比，复杂药物因其配方和活性成分复杂，通常不易配制和生产。而且，这类药物通常直接作用于局部组织，而非通过血液中的药物浓度发挥作用，包括直接作用于肺部的吸入药物，直接作用于皮肤的局部贴剂，或作用于眼部表面

5、的滴眼液。这些不同剂型药物的治疗效果并不一定与其在血液中药物浓度有关，而且通过血液也难以检测出结果，因此传统上常用于评价仿制药并证明其与参比制剂等效的比较简单的度量指标难以适用于这类药物5o自从Hatch-Waxman法案颁布后，有关仿制药质量以及BE评价方面的法规至今基本没有重大变化60然而，用于治疗疾病的药物却越来越复杂，支撑普通仿制药安全性和有效性的研究已无法作为复杂仿制药与参比制剂治疗等效(therapeutic equivalence, TE)的证据，至少就公共领域中已经成熟的仿制药开发经验而言，开发和评估潜在的复杂仿制药具有挑战性7o成功“仿制”一种复杂药物意味着高价值回报，但多数

6、企业因成本和技术限制放弃仿制，FDA通过发布技术指南尽可能地为复杂仿制药开发提供更加科学的指导和监管透明度以增加企业研发的信心和积极性。复杂仿制药将为患者提供重要的治疗方法，而且FDA认为它们对仿制药行业经济健康运行的影响也会越来越大，会不断推出其他新政策以加强复杂仿制药监管。3复杂仿制药监管进程吸入和鼻用药品是复杂药械组合产品，2003年4月，FDA颁布了鼻用气雾剂和鼻用喷雾剂的生物利用度和生物等效性研究行业指南，为在ANDA下证明复杂药械组合产品BE提供了建议80此后有多项针对复杂药械组合产品的指南陆续颁布，如2006年的新型组合产品的早期开发考虑、2017年的ANDA药械组合产品比较分析

7、与相关的人为因素研究行业指南草案和评估ANDA透皮和局部给药系统的刺激性和致敏性行业指南草案等。随着新型脂质表征和修饰技术的发展，各种脂质体被开发为药物递送系统，FDA在2010年2月发布了盐酸阿霉素脂质体注射液的BE指南草案，这是促进脂质体仿制药研发的第一个BE指南。2015年，FDA又发布脂质药品：化学、生产和控制；人类药代动力学和生物利用度;标签文件(Liposome Drug Products: Chemistry, Manufacturing, and Controls;Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling

8、Documentation)9, 进步促进月旨质体仿制药的开发。在2012年之前，FDA对复杂API的研究比较有限，只集中在鲤鱼降钙素和依诺肝素等少数药品上。2012年，美国的肽类药物市场不到110亿美元，到2016年已增长到180亿美元以上10。FDA对产品越了解越能更好地对其监管，20132017财年的监管科学报告：复杂混合物和肽(FYs 2013-2017 Regulatory Science Report: ComplexMixtures and Peptides)总结了 FDA的内部研究和外部合作研究活动，提高了 FDA对复杂API的理解llo此外，FDA前局长Scott Gottl

9、ieb在任期间高度关注仿制药监管，特别是高技术壁垒的复杂仿制药12。为解决仿制药开发过程中遇到的相关问题，FDA于2015年发布与仿制药开发有关的书面咨询，2017年发布FDA与复杂产品ANDA申请人之间的正式会议指南草案，加强FDA与仿制药企业的沟通交流。2017年，FDA宣布了药物竞争行动计划(Drug Competition Action Plan, DCAP),最大限度地提高复杂仿制药的科学性和监管透明度,以促进复杂药物的仿制药竞争。为了促进仿制药的供应并协助仿制药行业确定最合适的药物开发方法和产生支持ANDA批准所需的证据，FDA根据科学研究结果定期发布产品特定指南(Product-

10、Specific Guidances, PSG)0 2019年，FDA发布了 269份复杂仿制药产品特定指南，收到了 105份产品开发和ANDA提交前会议请求，举办了多次关于“复杂仿制药开发”的公共研讨会，以加速复杂仿制药的批准上市。在FDA和仿制药行业的共同努力下，FDA在2019年批准了 110个复杂仿制药，占仿制药批准总量的11% 13o4复杂仿制药监管增强路径FDA将己成熟的书面咨询途径应用于复杂仿制药监管，加强企业与FDA关于仿制药开发问题的沟通交流FDA药品评价与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)下的仿制药办公室(

11、Office of Generic Drugs, OGD)中的研究和标准办公室(Office of Researchand Standard)将审评包含复杂药物或药械组合产品问题的书面咨询14。当书面咨询无法解决申请人问题时，为帮助复杂仿制药申请人提交更完整的申请，促进更有效的ANDA审评流程，2018年，GDUFA II授权FDA为复杂仿制药建立ANDA前(pre-ANDA)会议的新机制，作为复杂仿制药监管的增强路径15。此外，2020年8月1日，FDA向马里兰大学和密歇根大学授予了为期5年(2020年8月1日至2025年7月31日)的赠款，以建立复杂仿制药研究中心(Center for R

12、esearchon Complex Generics, CRCG)。该中心旨在加强与仿制药行业的研究合作，以进一步实现FDA的使命，即增加获得安全有效的仿制药的机会。FDA、非仿制药行业和利益相关者之间将通过协作研究，培训和资源交换来实现这一目标。CRCG致力于通过提供以下服务来支持仿制药和其他利益相关方：合作研究和培训、网络研讨会、讲习班实验室项目、复杂仿制药学者计划，以及其他倡议。此类首创的前沿中心将激发创新对话，传播当前对复杂产品和规范的理解，并产生支持FDA通过增加获得安全有效的仿制药来促进和保护公共卫生使命的新知识16。中心可以促进关于新的已被证明难以实施的复杂分析方法的培训，或者帮

13、助发起人(sponsor)提高其建模和仿真技能。CRCG可以连接多家企业的研究实验室进行方法测试或其他项目，这些都是FDA无法独自做到的。FDA有一个或两个实验室，而每家企业都有自己的实验室。如果各方愿意协作，那么实验室的数量将十分充足。复杂仿制药学者计划将尝试让更多的药学专业的学生参与复杂仿制药研究。中心还计划举办年度活动，学生团体将为复杂产品科学问题提供解决方案。5 QbD理念促进复杂仿制药监管5.1 相关理念介绍5.1.1 QbD药品质量是最重要的因素，ICH质量指导原 则Q8药物研发(ICH Quality Guidelines Q8Pharmaceutical Development

14、, ICH Q8)由此纳入一个新的概念QbD。QbD 是一种基于科学和质量风险管理，以预定目标为始并强调产品和工艺理解与工艺控制的系统开发方法，有助于将质量设计到产品中，而不仅仅是对最终产品进行测试，但前提是必须增加对产品和生产工艺的理解和控制17。QbD强调“以终为始”，应当首先界定Fl标产品质量概况(qualitytarget product profile, QTPP),再从 QTPP 中确定关键质量属性(critical quality attributes,CQA),以此逐步实现预定目标。QTPP可以根据原研药说明书、质量标准和参考文献信息得以确定18。从QTPP中选择CQAs的标准

15、基于未满足该质量属性时对患者造成伤害(安全性和有效性)的严重程度19。在药品开发过程中应当重点关注那些可能因为处方或制造工艺变化而受到影响的CQA药研公众号整理排版。实施QbD的目的不是避免生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差以保证产品质量稳定性的生产工艺。在ICH及FDA近年发布的相关技术要求和指南中多已贯彻QbD理念，如2006年的ICH Q8, 2009年的ICH Q8(R2), 2011年的ANDA的质量源于设计：以改良释放剂型为例以及2016年的2016财年监管科学报告：局部作用的口服吸入和鼻用药品。FDA的OGD在2013年初即要求申请人按照QbD要求提交ANDA申报资料，根据QbD理念准备的申请资料将包含更多的开发信息，使FDA对企业的产品申请更加了解。5.1.2 逐步递进的比较研究策略复杂仿制药的等效性标准涉及三个方面：一是PE,由于参比制剂的复杂性，其仿制药的PE既要考虑组成又要考虑结构；二是BE,复杂仿制药的BE具有多重标准；三是TE,在PE和BE的前提下，根据标签规定条件给药，可以预期其与参比制剂具有相同的临