ISPE清洁验证指南-清洁验证的路线图.docx

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1、ISPE清洁验证指南清洁验证的路线图清洁验证一直是制药行业验证领域的重点内容，也是相对复杂的一个模块。目前制药行业针对清洁验证的指南参考最多的指南分别是PDATR29（清洁验证指南）、PDATR49（生物制品的清洁验证）、APIC针对原料药的清洁验证指南以及EMA基于健康的暴露限指南。其实，这里还有一个指南，虽然在2023年8月已经发布，但是其应用却相对较少，在互联网上也没有专门的解读，那就是ISPEGuide:C1eaningVa1idation1ifecyc1e-App1ications,Methods,&Contro1s,即ISPE指南：清洁验证生命周期方法的应用、方法&控制。这明显和I

2、SPE指南的江湖地位有些不符，该指南英文全文236页，绝对算是一本大部头指南，可能也是因为篇幅太长，导致不易阅读（PDA两本清洁验证指南加起来才181页）。笔者尝试通过一个专题系列对ISPE的清洁验证指南进行解读，本文为第一篇。该指南的目录主要包括以下内容：1、介绍（背景、目的、关键要素）2、清洁验证的相关法规3、风险管理在清洁中的应用4、清洁验证的原则5、清洁方法6、清洁验证接受标准的计算与选择7、取样方法8、分析和生物学测试方法9、设备问题及挑战10、生产操作方法以及对清洁和要求的影响11、变更控制12、几个附录：关注回收率、共线限度计算、风险评估等。关于指南的通用描述部分不再赘述，本专题

3、将直接看该指南的核心内容。专题1：清洁验证方法的路线图ISPE的这张图是参考了FDA关于“生命周期的工艺验证”的描述，将清洁验证分为“清洁方法设计”、“清洁工艺确认”及“持续清洁确认”三个阶段。在ISPE清洁验证指南的第四章的表格4.1,对清洁验证的传统方法和清洁验证方法的区别进行了对比，如下：传统方法生命周期方法确定要清洁的AP1和化学阶段I-清洁工艺设计：典型活动包括：品制定清洁验证计划，选择清洁剂，选择并确定清洁剂确定基于健康的接触限值（HBE1）f确定遵循质量风险管理起草设备的清洁SoP原则的关键参数，关键残留物，评估参数的相互影响，完成回确定清洁参数收率研究，选择经过验证的分析方法，

4、审核设备设计，对设备确定取样计划（取样地点和方法）分组，确定限度和可接受标准。选择经过验证的分析方法阶段2-清洁工艺确认：典型活动包括下一阶段的验证计划，确完成回收率研究认设备，审核公用设施准备情况，确认供应商，选择取样现制定可接受标准场，证明验证的次数，起草清洁确认方案，培训人员，执行清选择设备分组或设备链以洁验证，完成最终的验证报告。在此阶段获得的知识可能需要简化验证确定验证的次数（至少3回到第一阶段的开发。如果不需要，就进入阶段3。个可以接受）起草验证方案确认设备和方法培训人员执行清洁验证方案通过变更管理保持持续的控制定期监控清洁阶段3-持续清洁验证：典型的活动包括确定审核周期，确定清洁

5、验证取样和测试（原文是PV取样，应该是写错了），监测工艺能力，审核偏差和变更。在此阶段获得的知识可能需要回到第1阶段进行进一步开发或在第2阶段进行再验证。IdenttfyVaidaiionNMd$；，：禽.RiskAssessmentfor.!kAtteMmertof演山盥摘舞MenHfyCQAsandCPi1!1Yt!i1HU电：乙整数OeveiopnientPtafti开发计划Msca1eStudiesIe1业猊校研究PikHSca1eStudies试晚植研究3,3,QuaKcabonRan腌认计JM小二Ana1yticaiRewft.Ifwes1KptionReportsIdentify

6、SampkngSitsVaiidatiOnofAnaM)CaiMechodsZftecovefySnXto回收4研究QuabficationChaBenges.C1eaningVaMagnProtoco1演浩时土力赛VaBdation器鹏famVAMon谭taPerkxtcWbdaoonMamtenanceReview+期心可KModifications/ImprovementxrfCteanmdfVocessr7r17：-ry而PDATR29（2012年）对清洁验证生命周期的图如下:经过对比，其实能发现两者比较类似，但又有区别。主要区别在于，ISPE由于借鉴了FDA,在这个生命周期中缺少了技术转移阶段的描述，在方法开发中没有体现从中试到商业规模的放大研究，并基于研究来起草清洁SOPo另外ISPE在第三阶段没有对“监测数据趋势”的描述，但增加了通过“变更程序”进行验证状态控制的设定。总体而言，两者对生命周期的流程图都体现了对清洁方法开发的重视。如果清洁方法未经充分开发，即使验证合格，可能也不是最佳的方法，尤其是可能存在过度清洁的可能。另外有一点需要注意，清洁验证完成后到下次再验证的间隔周期内，并不是对清洁程序放任不管，而是需要针对设备的关键程度，确定一个定期监测计划，这个“监测”是需要取样并检测的，不能只靠目视检查。当然取样的设备和频次，可以根据风险来确定。